Emily’s Entourage apoyó las investigaciones resultantes de las siguientes publicaciones.
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA
July 2022
A multimodal iPSC platform for cystic fibrosis drug testing
AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell, and Finn J. Hawkins
RESUMEN
A subset of individuals with cystic fibrosis do not respond to the currently available CFTR modulators and there is an urgent need to develop novel therapeutic strategies. In this study, we generate a panel of airway epithelial cells using induced pluripotent stem cells from individuals with common or rare CFTR variants representative of three distinct classes of CFTR dysfunction. To measure CFTR function we adapt two established in vitro assays for use in induced pluripotent stem cell-derived airway cells. In both a 3-D spheroid assay using forskolin-induced swelling as well as planar cultures composed of polarized mucociliary airway epithelial cells, we detect genotype-specific differences in CFTR baseline function and response to CFTR modulators. These results demonstrate the potential of the human induced pluripotent stem cell platform as a research tool to study CF and in particular accelerate therapeutic development for CF caused by rare variants.
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MOLECULAR THERAPY: NUCLEIC ACIDS
June 2022
Efficient suppression of endogenous CFTR nonsense mutations using anticodon-engineered transfer RNAs
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
RESUMEN
Suppressor tRNAs have long been identified as a possible therapeutic for nonsense-associated diseases; however, their ability to inhibit nonsense-mediated mRNA decay (NMD) and support significant protein translation from endogenous transcripts has not been determined in mammalian cells. Here, we investigated the ability of anticodon edited (ACE)-tRNAs to suppress cystic fibrosis (CF) causing PTCs in the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene in gene-edited immortalized human bronchial epithelial (16HBEge) cells. This study establishes the ACE-tRNA approach as a potential standalone therapeutic for nonsense-associated diseases due to its ability to rescue both mRNA and full-length protein expression from PTC-containing endogenous genes.
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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA
February 2022
A survey: Understanding the health and perspectives of people with CF not benefiting from CFTR modulators
AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
RESUMEN
Between June 10 and July 1, 2021, Emily’s Entourage distributed a 38-question anonymous survey targeted at people with cystic fibrosis not benefitting from approved modulators via social media and email to people with CF and CF advocacy groups in and outside the United States regarding health status, impact of CF, unmet needs, and clinical research interest. There were 431 survey respondents representing people with CF on five continents. Survey results showed that people with CF who are ineligible, intolerant, or lack access to modulators have a high burden of disease impacting their physical and mental health. Although most are happy for those who are benefiting from modulators, they are eager for the opportunity to experience similar improvements for themselves, and willing to participate in clinical trials of new therapies.
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ACTAS DE LA ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS (PNAS) DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA
enero 2022
Oligonucleótidos antisentido con omisión de exón para el tratamiento de la fibrosis quística
AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
RESUMEN
La descomposición del ARN mensajero (ARNm) sin sentido (NMD) degrada el ARNm de CFTR-W1282X, lo que lleva a niveles bajos de proteína CFTR funcional. Los autores del estudio desarrollaron un cóctel de dos oligonucleótidos antisentido (ASO) que promueve la omisión del exón 23 del ARNm de CFTR-W1282X. El ARNm resultante es resistente a NMD y conserva el marco de lectura. Su traducción produce proteína CFTR-Δex23 que mejora la actividad de CFTR en células epiteliales bronquiales humanas. Los resultados sentaron las bases para el desarrollo de una terapia ASO para la FQ causada por la mutación W1282X.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Diciembre de 2020
La anfotericina B induce respuestas de voltaje epitelial en personas con fibrosis quística
AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMEN
Marty Burke y sus colegas informan sobre la progresión de su trabajo pionero para reutilizar un fármaco existente, la anfotericina B (AmB), como una terapia agnóstica de mutaciones para la FQ. Estudios previos en modelos celulares y animales demostraron que AmB imita de manera efectiva las funciones clave del canal iónico CFTR. En este estudio, la capacidad de AmB para alterar la diferencia de potencial nasal (NPD), un biomarcador clínico utilizado para evaluar la eficacia de posibles terapias para la FQ, en personas con FQ. En ocho sujetos con FQ que no usaban moduladores, AmB mediaba cambios NPD consistentes con AmB recapitulando la actividad CFTR y similar al efecto de ivacaftor en sujetos con FQ con la mutación G551D-CFTR.
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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA
Abril de 2020
Terapia de combinación de ataluren / ivacaftor: dos ensayos N-de-1 en pacientes con fibrosis quística con mutaciones sin sentido
AUTORES
Jacelyn E. Peabody Palanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
RESUMEN
Estudio clínico que prueba la hipótesis de que ivacaftor en combinación con el fármaco de lectura directa ataluren podría ser beneficioso para sujetos con FQ con mutaciones sin sentido. No se observó ningún beneficio significativo en dos sujetos, con ivacaftor o ivacaftor y ataluren; sin embargo, se observaron algunos beneficios de importancia desconocida, incluidos aumentos menores en la función pulmonar y el índice de masa corporal.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Diciembre de 2019
Rescate funcional de c.3846G> A (W1282X) en cultivos nasales derivados de pacientes logrados por inhibición de la descomposición mediada sin sentido y moduladores de proteínas con mecanismos de acción complementarios
AUTORES
Onofrio Laselva, Paul DW Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini NA Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
RESUMEN
Estudios de prueba de concepto que demuestran la reparación farmacológica de la función CFTR en células epiteliales nasales derivadas de sujetos con FQ con la mutación W1282X-CFTR. Se observó una restauración sólida de la actividad de CFTR con moduladores de CFTR en combinación con un inhibidor de la degradación mediada sin sentido (NMD), un proceso que reconoce y destruye las transcripciones que contienen mutaciones sin sentido ('mutaciones X').
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INFORMES CIENTÍFICOS
Noviembre de 2019
Terapia de 'copotenciador' de potencia nanomolar para la fibrosis quística causada por un subconjunto definido de mutantes de CFTR de función mínima
AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMEN
El cribado de alto rendimiento se utiliza para identificar cuatro clases adicionales de copotenciadores, moduladores de CFTR que funcionan junto con potenciadores existentes como Ivacaftor para activar varios mutantes de CFTR raros, incluido CFTR1281 (el producto proteico generado por la mutación. W1282X) y N1303K-CFTR. Estos estudios representan la progresión continua de un nuevo paradigma modulador que podría tener utilidad terapéutica para varias mutaciones raras de CFTR sin una terapia actualmente disponible.
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NATURALEZA
Marzo de 2019
Los canales iónicos de moléculas pequeñas aumentan las defensas del huésped en el epitelio de las vías respiratorias de la fibrosis quística
AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh , Martin D. Burke
RESUMEN
Trabajo pionero de Marty Burke, Universidad de Illinois Urbana-Champaign, para desarrollar una nueva terapia para la FQ mediante la reutilización de un fármaco existente: la anfotericina B. En colaboración con la Universidad de Iowa, los estudios en el cerdo con FQ revelaron el beneficio terapéutico potencial de la anfotericina. B en la restauración de los mecanismos de defensa inmunológica pulmonar.
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COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA
Febrero de 2019
ARN de transferencia diseñados para la supresión de codones de terminación prematura
AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr. , Christopher A. Ahern
RESUMEN
Desarrollo terapéutico de ARN de transferencia (ARNt) para reconocer mutaciones sin sentido que causan enfermedades, como W1282X, en el gen CFTR y permitir la síntesis de la proteína CFTR de longitud completa. Este proyecto fue dirigido por Chris Ahern y John Lueck en la Universidad de Iowa e involucró a científicos del Instituto Wistar en Filadelfia, PA, y del laboratorio de Terapéutica CFF en Lexington, MA. La progresión del proyecto sigue siendo una prioridad de Emily's Entourage con fondos para que James Dhalman en Georgia Tech trabaje en la entrega de ARNt terapéuticos al pulmón.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Mayo de 2018
Terapia combinada de potenciadores (co-potenciadores) para la FQ causada por mutantes de CFTR, incluido N1303K, que responden mal a potenciadores únicos
AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W.Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMEN
Un segundo manuscrito para el grupo Verkman, en la Universidad de California, San Francisco, amplía el concepto de usar Ivacaftor con un segundo potenciador (un co-potenciador) para elevar significativamente la actividad de una segunda mutación rara de CFTR (N1303K). Es importante destacar que este estudio también incluye la primera demostración de que W1282X-CFTR puede ser activado por Ivacaftor y un co-potenciador en células epiteliales nasales humanas.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Enero de 2017
Beneficio terapéutico observado con el potenciador de CFTR, ivacaftor, en un paciente con FQ homocigoto para la mutación sin sentido W1282X CFTR
AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
RESUMEN
Estudio clínico realizado por el Dr. Steven M. Rowe de la Universidad de Alabama en Birmingham que demostró un beneficio terapéutico significativo del uso de Ivacaftor (VX-770) en un sujeto con FQ homocigoto W1282X. Los beneficios clínicos (reducción de las exacerbaciones pulmonares, aumento de peso, reducción del uso de insulina) respaldan el uso no autorizado de este fármaco para la FQ en sujetos con FQ W1282X.
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LA REVISTA DE QUÍMICA BIOLÓGICA
Noviembre de 2016
Correctores y potenciadores Función de rescate del producto de traducción del regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR) W1282X truncado
AUTORES
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
RESUMEN
Proyecto de descubrimiento de fármacos realizado en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. El estudio identificó potentes 'correctores' y 'potenciadores' para la forma truncada de CFTR producida por la mutación W1282X, y validó un enfoque terapéutico para la mutación W1282X similar al utilizado para delF508.
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