הפמליה של אמילי תמכה במחקר שהביא לפרסומים הבאים.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
ספטמבר 2025
שונות תוך-אישית ברגישות לבקטריופאג'ים ב-Burkholderia שגודלה מליחה של חולי סיסטיק פיברוזיס
מחברים
אורטל ירושלמי, אבי מ. קורן, גויצ'אן יאו, קרלוס פ. גונזלס, ג'ייסון ג'י. גיל, לינדה מ. קליקין, תיאודור ספילקר, לינדזי ג'י. קוולרי, איימי א. מומפורד, נתן ר. וולאס, סיימה אסלאם, רן ניר-פז, דריה ואן טיין, ג'ון ג'י. ליפומה
תַקצִיר
טיפול בבקטריופאג'ים (פאג'ים) נבחן כטיפול בזיהומים בדרכי הנשימה בקרב אנשים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס (CF), אך המגוון הבקטריאלי במהלך זיהום כרוני עלול לסבך את הטיפול. במחקר זה, בורקהולריה בידודים מדגימות ליחה של חולי CF הראו רגישות ועמידות מעורבות לפאג'ים, כאשר 75% מהדגימות הכילו חיידקים רגישים לפאג'ים וחיידקים עמידים לפאג'ים. ממצאים אלה מדגישים את הצורך לקחת בחשבון את ההטרוגניות החיידקית בעת פיתוח טיפולים בפאג'ים ל-CF.
אבחון וטיפול מולקולרי
ספטמבר 2025
רפואה מותאמת אישית בסיסטיק פיברוזיס: אפיון שמונה וריאנטים נדירים של CFTR באורגנואידים מעיים ובמודלים תאיים
מחברים
ויולטה ריליאן, קלאודיה ס. רודריגס, אינס פנקוניאן, סופיה ס. רמאלו, איריס א. ל. סילבה, טרזה דושובה, סוזנה קסטניניה, פילאר אזבדו, ג'וליאנה רודה, קרלוס מ. פאריניה, מרגרידה ד. אמראל
תַקצִיר
מחקר זה העריך שמונה וריאנטים נדירים של CFTR כדי לקבוע אם התרופות המווסתות CFTR (CFTRm) המאושרות כיום יכולות לשקם את תפקודן. בעזרת אורגנואידים מעיים שמקורם בחולים ותאי אפיתל סימפונות CF, החוקרים גילו שרוב הווריאנטים הושבו לתפקודם באמצעות טיפול CFTRm, והחולים שקיבלו את הטיפול הראו שיפור בתפקוד הריאות וירידה ברמות הכלוריד בזיעה. תוצאות אלה מראות שבדיקות מבוססות אורגנואידים יכולות לחזות ביעילות את התגובה הקלינית למודולטורים CFTR בקרב אנשים עם מוטציות CFTR נדירות.
חזיתות בפרמקולוגיה
אוגוסט 2025
חוסר בהובלת יונים CFTR מכין את האפיתל למעבר אפיתל-מזנכימלי חלקי בסיסטיק פיברוזיס.
מחברים
קלאודיה ס. רודריגס, מתילדה קנטו, רקל טורס, ויולטה ריליאן, סופיה ס. רמאלו, קרלוס מ. פריניה, אינס פנקוניין, מרגרידה ד. אמראל
תַקצִיר
סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה מונוגנית הנגרמת על ידי מוטציות בגן CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), המקודד Cl.−/HCO3− ערוץ יונים הממוקם בקרום הפלזמה האפיקלי (PM) של תאי האפיתל. תפקוד לקוי של CFTR פוגע בשלמות מחסום האפיתל, מוביל לשינוי מתקדם בדרכי הנשימה ונקשר למעבר אפיתל-למזנכימלי (EMT), תהליך שבו תאים מאבדים את תכונות האפיתל ורוכשים מאפיינים מזנכימליים. בעבר הוכחנו כי CFTR מוטנטי מוביל ישירות ל-EMT חלקי, ללא תלות באירועים משניים כגון זיהום חיידקי או דלקת.
מחקר חומצות גרעין
יולי 2025
ACE-tRNAs הם טכנולוגיית פלטפורמה לדיכוי מוטציות חסרות משמעות הגורמות לסיסטיק פיברוזיס.
מחברים
וורי קו, ג'וזף ג'יי פורטר, סשה ספלייה, אמילי ג'י סורנסן, פרייאנקה בהאט, ג'פרי ט. גאבל, איזבל ואן דר ווינדט, טיילר קאוץ', קווין קוט, מרטין מנזה, ג'פרי מ. ביקמן, ג'ון ד. לוק
תַקצִיר
מחקר זה מדגים כי tRNAs שעברו עריכה על ידי אנטיקודונים יכולים לדכא ביעילות את המוטציות הלא רצויות הנפוצות ביותר הגורמות לסיסטיק פיברוזיס, לשקם את שפע תעתיק CFTR ואת תפקוד הערוצים במודלים מרובים שמקורם בחולים, ומדגישים את הפוטנציאל שלהם כפלטפורמה טיפולית עבור CFTR ומחלות לא רצויות אחרות הקשורות לסיסטיק פיברוזיס.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
מאי 2025
טיפול מותאם אישית עם מודולטורים CFTR: תגובה של וריאנט p.Ile148Asn
מחברים
קלאודיה ס. רודריגס, מתילדה קנטו, רקל טורס, ויולטה ריליאן, סופיה ס. רמאלו, קרלוס מ. פריניה, אינס פנקוניין, מרגרידה ד. אמראל
תַקצִיר
הבנת האופן שבו וריאנטים שונים של CFTR משפיעים על תפקוד התאים היא המפתח לחיזוי חומרת המחלה, להדרכה גנטית ולבחירת הטיפולים הנכונים עבור אנשים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס (CF). בעוד שמודולטורים CFTR הנוכחיים מכוונים בעיקר לווריאנט הנפוץ p.Phe508del, וריאנטים נדירים כמו p.Ile148Asn עשויים להגיב גם הם לתרופות אלה. מחקר זה אפיין את הווריאנט p.Ile148Asn, ובחן את עיבודו, תנועתו ותפקודו, כמו גם את תגובתו למודולטורים קיימים, מה שמצביע על פוטנציאל לתועלת קלינית עבור אנשים הסובלים מהמחלה.
מגמות ברפואה מולקולרית
אפריל 2025
סיסטיק פיברוזיס במבט חטוף: ממנגנון המחלה ועד לטיפול
מחברים
קספר גריספירט, לאודוניה ל. דיפאלו, אנה ל. דה סילבה קונה, מטייס בולפן, מרג'ולין מ. אנסנק, מריאן ס. קרלון
תַקצִיר
סיסטיק פיברוזיס (CF), מחלה גנטית אוטוזומית רצסיבית, פוגעת בכ-180,000 אנשים ברחבי העולם, בעיקר בקרב האוכלוסייה הקווקזית. התסמינים נובעים מהתייבשות והצטברות של ריר סמיך ודביק באיברים רבים. תסמינים חמורים כוללים זיהומים כרוניים בריאות, ברונכיאקטזיס ואי ספיקת לבלב, העלולים להוביל לסיבוכים מסכני חיים. עם העלייה בתוחלת החיים עקב שיפור הטיפול הרפואי, הופיעו מחלות נלוות כגון סוכרת, מחלות כבד ואוסטאופורוזיס.
פרוטוקולי STAR
מרץ 2025
פרוטוקול לבדיקה תפקודית של טיפולים גנטיים המכוונים ל-CFTR באורגנואידים שמקורם בחולים, באמצעות ניתוח מבוסס למידה עמוקה DETECTOR.
מחברים
מטייס בולקאן, רונלד ב. לוי, קספר גירספירט, סם ת'ירי, אנבלה ס. רמאלו, פרנסואה ורמולן, קסבייר קסדבאל אי סולבס, מריאן ס. קרלון
תַקצִיר
כאן, צוות המחקר מציג פרוטוקול לבדיקה תפקודית מהירה של אסטרטגיות לעריכת גנים והוספת גנים באורגנואידים שמקורם בחולים, באמצעות הכלי DETE המבוסס על למידה עמוקה.CTאו (איתור עריכה ממוקדת של הרגולטור של מוליכות טרנסממברנית בסיסטיק פיברוזיס [CFTR] באורגנואידים). הם מתארים את השלבים לניסויים במעבדה רטובה, רכישת תמונות וניתוח תפקוד CFTR באמצעות DETE.CTאו. הם גם מפרטים נהלים ליישום מודלים שהוכשרו מראש והכשרת מודלים מותאמים אישית על מערכי נתונים מותאמים אישית חדשים.
רפואה תרגומית מדעית
ינואר 2025
ניתוק של רשת ריסים נרחבת גורם לפרוטאוסטזיס ולשינוי בגורל התאים, מה שמביא לדיסקינזיה ריסית ראשונית חמורה.
מחברים
סטיבן ל. ברודי, ג'יהונג פאן, טאו הואנג, ג'יאן שו, ג'פרי ר. קוניטיזר, סטיבן ק. ברנן, ראשמי ננג'ונדאפה, תומאס ג. סאבה, ניסרין רומן, אנדרו בריקל, פין ג'וקינס, שיאנגלי וואנג, רוי ז'אנג, מו ר. מחג'וב, אמג'ד הוראני, סוזן ק. דוצ'ר
תַקצִיר
דיסקינזיה ריסית ראשונית (PCD) הנגרמת על ידי וריאנטים של CCDC39 או CCDC40 מובילה למחלה חמורה יותר מאשר מוטציות PCD אחרות. ברודי ועמיתיו הראו כי אובדן ההטרודימר CCDC39/CCDC40 משבש את רשתות החלבונים הריסיים, משנה את גורל התאים מתאים רב-ריסיים לתאים המייצרים ריר, ופוגע במחסום הריסי. שיקום תפקוד CCDC39 תקין בתאים המושפעים שיפר את הפגמים הללו, והדגיש את הפוטנציאל של טיפול גנטי ב-PCD.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
ינואר 2025
עכבר סיסטיק פיברוזיס W1282X מאפשר מחקר של טיפולים פרמקולוגיים וטיפולים לעריכת גנים כדי לשקם את תפקוד ה-CFTR
מחברים
מרגרט מיצ'יץ', זכרי טריילור, קייטלן מקוי, דנה מ. ולריו, אלמה וילסון, מולי שניידר, סאקינה דייוויס, אמנדה ברבס, רייצ'ל ג'יי מאן, דיוויד פ. לה פייג', וויהונג ג'יאנג, מיטשל ל. דראם, תומאס ג'יי קלי, רונלד א. קונלון, קרייג א. הודג'ס
תַקצִיר
מחקר זה מציג את מודל העכבר הראשון הספציפי ל-W1282X של סיסטיק פיברוזיס תחת בקרה רגולטורית אנדוגנית, המדגים ביטויי מחלה דומים למודלים אחרים של עכברים עם CF אך חושף תגובות שונות באופן מהותי לחומרים טיפוליים בהשוואה למודל G542X, מדגיש את הצורך באסטרטגיות ספציפיות למוטציות ומקדם את הטיעון לרפואה מדויקת בטיפול בסיסטיק פיברוזיס הקשורה למוטציות חסרות משמעות.
כתב העת האמריקאי לרפואה נשימתית וטיפול נמרץ
נובמבר 2024
מודלים של מחלות בדרכי הנשימה באמצעות השתלת תאים בסיסיים אנושיים שעברו עריכת גנים
מחברים
אנדרו סי. בריקל, הירופומי קיוקאווה, מרי לו בירמן, דניאל וולמן, גבריאל שרפאן, ויקטוריה דנפי, ג'יהונג פאן, אנדרו טילסטון-לונל, קסראלבוס וארלס, אמג'ד הוראני, סטיבן ל. ברודי, דרל נ. קוטון, פין ג'יי. הוקינס
תַקצִיר
חוקרים פיתחו תאי בסיס (BC) של דרכי הנשימה משובטים מתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs) של בני אדם, והשתמשו ב-CRISPR-Cas9 כדי לערוך גנים המוטצים בדרך כלל בדיסקינזיה רירית ראשונית (PCD). תאי BC שעברו עריכה זו שמרו על תכונות תאי הגזע, יצרו אפיתל רירי-רירי מובחן, והציגו פגמים ריריים צפויים, מה שמאשר את הצלחתו של נוקאאוט הגן. פלטפורמה זו מאפשרת מודלים מהירים in vitro ו-in vivo של יחסי גנוטיפ-פנוטיפ, ועשויה להאיץ את פיתוח הטיפולים למחלות ריאה גנטיות כמו PCD וסיסטיק פיברוזיס.
רפואה של CELL REPORTS
מאי 2024
עריכה ראשונית מתקנת פונקציונלית סיסטיק פיברוזיס הגורמת למוטציות CFTR באורגנואידים אנושיים ובתאי אפיתל של דרכי הנשימה
מחברים
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
תַקצִיר
עריכה ראשונית (Prime editing) היא טכנולוגיית עריכת גנום חדשה, שמקורה ב-CRISPR, המסוגלת להכניס החלפות, הוספות ומחיקות מדויקות של נוקלאוטידים. כאן, אנו מציגים גישות לעריכה ראשונית לתיקון L227R- ו-N1303K-CFTR, שתי מוטציות הגורמות לסיסטיק פיברוזיס ואינן זכאיות לטיפולים מווסתים שאושרו כיום בשוק. אנו מראים כי לאחר תיקון DNA של גן CFTR, הגליקוזילציה המורכבת, הלוקליזציה, וחשוב מכל, התפקוד של חלבון CFTR משוחזרים בקווי תאים HEK293T ו-16HBE. ממצאים אלו אומתו לאחר מכן באורגנואידים רקטליים שמקורם בחולים ובתאי אפיתל אף אנושיים. באמצעות ניתוח של אתרים מועמדים מחוץ למטרה שזוהו בניסוי בתאי גזע ראשוניים, אנו מאשרים דיווחים קודמים על הספציפיות הגבוהה של עורך ראשוני (PE) והפוטנציאל שלו לטיפול מרפא בעריכת גנים של סיסטיק פיברוזיס. כדי להקל על סינון עתידי של אסטרטגיות גנטיות במודל CF טרנסלציוני, פותח אלגוריתם למידת מכונה לכימות דינמי של תפקוד CFTR באורגנואידים (גלאי: ''זיהוי עריכה ממוקדת של CFTR באורגנואידים'').
כתב העת האירופי לנשימה
ינואר 2024
טיפול סינרגטי מוכוון אורגנואידים במוטציות CFTR בעלות תפקוד מינימלי עם מודולטורים של CFTR, רופלומילאסט וסימבסטטין: גישה מותאמת אישית
מחברים
סשה ספלייר, קארין דה וינטר-דה גרוט, נטשה קייז'ר-ניוונהויז'ה, איב ליאם, קורס ואן דר אנט, ג'פרי ביקמן, קייק ס קמפהאוס
תַקצִיר
מחקר זה מתאר כיצד מחקר פרה-קליני הוביל משטר טיפול קליני מותאם אישית מוצלח באדם עם CFTR בתפקוד מינימלי, על סמך משטר טיפול סינרגטי המורכב ממודולטורים של CFTR, סימבסטטין ורופלומילאסט.
שיטות טיפול מולקולריות ופיתוח קליני
ינואר 2024
ניתוח גנטי לתיקון מוטציה הגורמת לסיסטיק פיברוזיס
מחברים
מטיס בולקאן, מריאן ס. קרלון
תַקצִיר
סיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת על ידי מוטציות בגן CFTR, ולמרות שקיימים טיפולים למוטציות נפוצות כמו F508del, אנשים עם מוטציות נדירות מסוג splicing, nonsense או indel — ה-“last 10%” — עדיין סובלים ממחסור בטיפולים יעילים. בהתבסס על מחקרים קודמים, החוקרים השתמשו ב-CRISPR-Cas9 שהועבר באמצעות ננו-חלקיקים שומניים כדי לתקן את המוטציה c.3718-2477C>T, לשחזר את ה-mRNA הנורמלי של CFTR ולשפר באופן משמעותי את תפקוד ה-CFTR בתאי דרכי הנשימה, ללא תופעות לוואי שזוהו בניתוחים הראשוניים. אמנם נדרשים בדיקות בטיחות נוספות לשימוש קליני, אך גישה זו מייצגת אסטרטגיה מבטיחה לעריכת גנים עבור חולי CF שאינם זכאים לטיפולים המודולטוריים הקיימים כיום.
טיפול מולקולרי חומצות גרעין
יוני 2023
ננו-להבים מאפשרים עריכת גנום ברמה גבוהה באורגנואידים של עכברים ובני אדם
מחברים
ויקטור טירויל, אדריאן קרוג, אמה בוקובזה, מריאן ס. קרלון, פרדריק בוסט, אלס ורהויין
תַקצִיר
עריכת גנים CRISPR-Cas9 באורגנואידים הוגבלה עד כה על ידי שיטות העברה לא יעילות ורעילות. במחקר זה נעשה שימוש בטכנולוגיית “ננו-להב” (NB) כדי להשיג השבתת גנים ביעילות גבוהה — עד 75% באורגנואידים של עכברים ו-20–50% באורגנואידים של בני אדם — מבלי לפגוע בתאים. NBs מאפשרים עריכת גנום מהירה ויציבה באורגנואידים תוך ארבעה שבועות בלבד, עם השפעות מינימליות מחוץ למטרה.
מגמות ברפואה מולקולרית
אפריל 2023
תרכובות לקריאה רציפה עבור מוטציות חסרות משמעות: גישור על הפער התרגומי
מחברים
סשה ספלר, אוולין פ.מ. ואן דום, קורנליס ק. ואן דר אנט, ג'פרי מ. ביקמן, מרטיין א.ג'י. קופנס
תַקצִיר
כ-10% מהמוטציות הגורמות למחלות הן מוטציות חסרות משמעות, המובילות להפרעות גנטיות חמורות שאין להן טיפול כיום. גישה נפוצה אחת היא לקדם קריאה ריבוזומית של קודוני עצירה מוקדמים כדי לשחזר ייצור חלבון באורך מלא. בעוד שתרכובות רבות הראו תוצאות מבטיחות במחקרים פרה-קליניים, ניסויים קליניים היו ברובם לא מוצלחים, וסקירה זו בוחנת את המחקר ואת הגורמים התורמים לפער תרגומי זה.
מחקר פתוח של ERJ
ינואר 2023
בדיקה תפקודית בעלת תפוקה גבוהה באורגנואידים שמקורם בחולי סיסטיק פיברוזיס מאפשרת שימוש חוזר בתרופות
מחברים
סשה ספלר, אילין דה פול, ג'ורג'יה נ. איתאקיסיו, סילביה ו. פ. סון, מארנה סי. האגמייג'ר, דניה מוילווייק, אנלוט מ. וונק, ג'סי א. ברונסוולד, אוולין קרויסלברינק, קורנליס ק. ואן דר אנט, ג'פרי מ. ביקמן.
תַקצִיר
הטיפולים בסיסטיק פיברוזיס (CF) השתפרו עבור מוטציות נפוצות כמו F508del, אך אנשים עם מוטציות CFTR נדירות, כגון המוטציות G542X ו-W1282X, עדיין סובלים ממחסור בטיפולים יעילים. במחקר זה, החוקרים מיזערו בדיקת נפיחות המושרית על ידי פורסקולין (FIS) באורגנואידים מעיים כדי לסנן 1,400 תרכובות שאושרו על ידי ה-FDA על פי יכולתן להגביר את תפקוד ה-CFTR באורגנואידים W1282X/W1282X. הם גילו כי מספר סטטינים, בשילוב עם מודולטורים של CFTR, שיפרו באופן ספציפי ותלוי במינון את תפקוד ה-CFTR, מה שמדגיש גישה טיפולית חדשה ופוטנציאלית למוטציה זו.
כתב העת לחקר קליני
יולי 2022
מפרקי eRF3a בעלי מולקולות קטנות מצילים מוטציות חסרות משמעות ב-CFTR על ידי קידום קריאה מוקדמת של קודון סיום.
מחברים
ריאנה א. לי, קתרין א. לואיס, ליואה הוא, אמילי סי. בולקין-סאליבן, סמואל סי. גאלנט, תרזה מ. מסצ'ניק, הונג דנג, דבורה מ. צ'ולון, מרטינה גנץש, ליסה סי. מורטון, ג'ון טי. מינגס, ג'ונתן וו. ת'ייל, ניל א. קאסל, מייקל ר. נואלס, אדם ג'יי. קימפל, סקוט ה. רנדל
תַקצִיר
רוב האנשים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס (CF) יכולים כיום להפיק תועלת ממודולטורים של CFTR, אך לאלה הסובלים מקודוני סיום מוקדם (PTC) או מווריאנטים נדירים של CFTR יש אפשרויות מוגבלות. כדי לחקור וריאנטים נדירים אלה, פיתחו החוקרים קווי תאים של דרכי הנשימה Bmi-1/hTERT, המשחזרים את המורפולוגיה והתפקוד של תאים ראשוניים, כולל תגובות למודולטורים CFTR. באמצעות קווים אלה, הם הראו שתרכובות המכוונות ל-eRF3a יכולות לשחזר באופן חלקי את תפקוד CFTR בווריאנטים PTC, וחשפו גישה חדשה פוטנציאלית לטיפול במוטציות CF קשות לטיפול אלה.
פולמונולוגיה ילדים
מאי 2022
סקר: הבנת הבריאות והפרספקטיבות של אנשים עם CF שאינם נהנים ממודולטורים של CFTR
מחברים
אמילי קרמר-גולינקוב MBE, אמנדה קמאצ'ו MSW, ליזה קרמר MSW, ג'ניפר ל. טיילור-קוסאר MD, MSCS, ATSF
תַקצִיר
בין ה-10 ביוני ל-1 ביולי 2021, Emily's Entourage הפיצה סקר אנונימי בן 38 שאלות, המכוון לאנשים עם סיסטיק פיברוזיס שאינם נהנים ממודולטורים מאושרים, באמצעות מדיה חברתית ודוא"ל. הסקר נועד לאנשים עם סיסטיק פיברוזיס ולקבוצות סנגור של סיסטיק פיברוזיס בתוך ומחוץ לארצות הברית, בנוגע למצב בריאותי, השפעת סיסטיק פיברוזיס, צרכים לא מסופקים ועניין במחקר קליני. בסקר השתתפו 431 משיבים המייצגים אנשים עם סיסטיק פיברוזיס בחמש יבשות. תוצאות הסקר הראו כי אנשים עם סיסטיק פיברוזיס שאינם זכאים, אינם סובלניים או חסרי גישה למודולטורים, סובלים מנטל מחלות גבוה המשפיע על בריאותם הפיזית והנפשית. למרות שרובם שמחים עבור אלו שנהנים ממודולטורים, הם להוטים להזדמנות לחוות שיפורים דומים עבור עצמם, ומוכנים להשתתף בניסויים קליניים של טיפולים חדשים.
טיפול מולקולרי: חומצות גרעין
מאי 2022
דיכוי יעיל של מוטציות CFTR חסרות משמעות אנדוגניות באמצעות RNA העברה מהונדס על ידי אנטיקודונים
מחברים
וורי קו, ג'וזף ג'יי פורטר, מת'יו ט. סיפל, קתרין מ. אדוארדס, ג'ון ד. לוק
תַקצִיר
tRNA מדכאים זוהו זה מכבר כטיפול אפשרי למחלות הקשורות ללא הרף; עם זאת, יכולתם לעכב דעיכת mRNA בתיווך ללא הרף (NMD) ולתמוך בתרגום חלבונים משמעותי מתעתיקים אנדוגניים לא נקבעה בתאי יונקים. כאן, חקרנו את יכולתם של tRNAs שעברו עריכה נוגדת קודונים (ACE) לדכא תאי PTC הגורמים לסיסטיק פיברוזיס (CF) בגן CFTR (רגולטור טרנסממברני של סיסטיק פיברוזיס) בתאי אפיתל ברונכיאלי אנושיים שעברו עריכה גנטית (16HBEge). מחקר זה קובע את גישת ACE-tRNA כטיפול עצמאי פוטנציאלי למחלות הקשורות ללא הרף בשל יכולתה להציל הן ביטוי mRNA והן ביטוי חלבון באורך מלא מגנים אנדוגניים המכילים PTC.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
מרץ 2022
שיקום תפקודי של מוטציות נונסנס ב-CFTR באורגנואידים מעיים
מחברים
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
תַקצִיר
תרופות לטיפול באנשים עם סיסטיק פיברוזיס (pwCF) הנושאים קודוני סיום מוקדם (PTC) בגן CFTR היו בפיתוח. מחקרים קליניים התמקדו בתרכובות המשרות קריאה תרגומית (RT), ומחקרים אחרונים הראו ששילוב של מספר מצבי פעולה יכול לשחזר את תפקוד ה-PTC. במחקר זה, צוות המחקר העריך את תפקוד ה-CFTR באורגנואידים מעיים המכילים PTC באמצעות תרכובות המכוונות ל-RT, לדיכוי mRNA בתיווך נונסנס (NMD) ולמודולציה של חלבון CFTR.
תקשורת טבע 
יולי 2022
פלטפורמת iPSC רב-מודאלית לבדיקת תרופות לסיסטיק פיברוזיס
מחברים
אנדרו בריקלי, ריאנה אי לי, ג'ונג'י לו, מרי לו ברמן, ג'ייק א' לה סור, אדיטיה מיטאל, דילן תומס, ניקול רנאלו, מייגן פיסלי, אלכס סטופר, קתרין בוקיס, רבקה סימור, יאן הרינגטון, קווין קוט, הילארי ואלי, קיליאן הארלי, פול מאהלסקי, ג'ון מוסטון, ג'וסטבו ראנדלי, ג'וסטבו ראנדלי, ג'וסטבו ראנדלי, ג'וסטבו. הוקינס
תַקצִיר
תת-קבוצה של אנשים עם סיסטיק פיברוזיס אינה מגיבה למווסתני CFTR הזמינים כיום וקיים צורך דחוף לפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות. במחקר זה, אנו מייצרים פאנל של תאי אפיתל של דרכי הנשימה באמצעות תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים מאנשים עם וריאנטים נפוצים או נדירים של CFTR המייצגים שלושה סוגים שונים של תפקוד לקוי של CFTR. כדי למדוד את תפקוד CFTR, אנו מתאימים שני מבחני חוץ גופיים מבוססים לשימוש בתאי דרכי הנשימה שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים. הן במבחן ספרואיד תלת-ממדי המשתמש בנפיחות המושרה על ידי פורסקולין והן בתרביות מישוריות המורכבות מתאי אפיתל דרכי הנשימה ריריות מקוטבות, אנו מזהים הבדלים ספציפיים לגנוטיפ בתפקוד הבסיסי של CFTR ובתגובה למווסתני CFTR. תוצאות אלו מדגימות את הפוטנציאל של פלטפורמת תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים אנושיים ככלי מחקר לחקר CFTR ובפרט להאצת פיתוח טיפולי עבור CF הנגרמת על ידי וריאנטים נדירים.
דיוני האקדמיה הלאומית למדעים (PNAS) של ארצות הברית של אמריקה
ינואר 2022
אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס עם דילוג אקסונים לטיפול בסיסטיק פיברוזיס
מחברים
ג'ין קים הצעיר, ניקול סיבץ, ג'סיקה ליין, דילון מ. ווס, לוסיה יאנג, צ'יאן ז'אנג, אדריאן ר. קריינר
תַקצִיר
פירוק RNA שליח (mRNA) בתיווך חסר משמעות (NMD) מפרק את ה-mRNA של CFTR-W1282X, מה שמוביל לרמות נמוכות של חלבון CFTR פונקציונלי. מחברי המחקר פיתחו קוקטייל של שני אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ASOs) המקדם את דילוג על אקסון 23 של ה-mRNA של CFTR-W1282X. ה-mRNA שנוצר עמיד ל-NMD ושומר על מסגרת הקריאה. התרגום שלו מייצר חלבון CFTR-Δex23 המשפר את פעילות ה-CFTR בתאי אפיתל הסימפונות האנושיים. התוצאות סללנו את הבמה לפיתוח טיפול ASO עבור CFTR הנגרמת על ידי המוטציה W1282X.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
מאי 2021
אמפוטריצין B גורם לתגובות מתח אפיתליאליות אצל אנשים עם סיסטיק פיברוזיס
מחברים
רג'יב ס. צ'ורגאדה, בו ראם קים, ג'ניס ל. לאונספאך, פיליפ ה. קארפ, מייקל ג'. וולש, מרטין ד. בורק
תַקצִיר
מרטי בורק ועמיתיו מדווחים על התקדמות עבודתם החלוצית לייעוד מחדש של תרופה קיימת - אמפוטריצין B (AmB) - כטיפול אגנוסטיני למוטציות עבור CF. מחקרים קודמים במודלים של תאים ובעלי חיים הראו כי AmB מחקה ביעילות תפקודים מרכזיים של תעלת יוני CFTR. במחקר זה, נבדקה יכולתו של AmB לשנות את הפרש הפוטנציאלים באף (NPD) - סמן ביולוגי קליני המשמש להערכת יעילותם של טיפולים פוטנציאליים ב-CFTR - אצל אנשים עם CF. בשמונה נבדקי CF שלא השתמשו במודולטורים, AmB בתיווך שינויים ב-NPD התואמים את AmB המשחזר את פעילות CFTR ודומים להשפעת איוואקפטור אצל נבדקי CF עם המוטציה G551D-CFTR.
תאי גזע
ינואר 2021
הפקת תאי גזע בסיסיים של דרכי הנשימה מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים
מחברים
פין ג'יי הוקינס, שינגו סוזוקי, מרי לו בירמן, סטיבן ל. ברודי, בריאן ר. דייוויס, דרל נ. קוטון
תַקצִיר
מחקרי הוכחת היתכנות המדגימים תיקון פרמקולוגי של תפקוד CFTR בתאי אפיתל באף שמקורם בנבדקי CF עם מוטציית W1282X-CFTR. שחזור חזק של פעילות CFTR נצפה עם מודולטורים של CFTR בשילוב עם מעכב פירוק לא-מובן (NMD), תהליך שמזהה ומשמיד תמלילים המכילים מוטציות חסרות משמעות ('מוטציות X').
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
ספטמבר 2020
הצלה תפקודית של c.3846G>A (W1282X) בתרביות אף שמקורן במטופלים, מושגת על ידי עיכוב של דעיכה בתיווך חסר משמעות ומווסת חלבונים עם מנגנוני פעולה משלימים.
מחברים
Onofrio Laselva, Paul DW Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini NA Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
תַקצִיר
במחקר זה, צוות המחקר הנחה תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs) להפוך לתאי בסיס בדרכי הנשימה, אוכלוסיית תאי גזע מרכזית באפיתל דרכי הנשימה. תאים אלה, שגודלו במעבדה, יכולים להתחדש מעצמם, להתמיין לסוגים שונים של תאי דרכי נשימה, ולדמות תכונות של מחלות כמו אסטמה, סיסטיק פיברוזיס ודיסקינזיה רירית ראשונית, מה שהופך אותם לכלי רב עוצמה לחקר הפרעות בדרכי הנשימה וקידום הרפואה הרגנרטיבית.
פולמונולוגיה ילדים
יולי 2020
טיפול משולב באטלורן/איבקפטור: שני ניסויים מסוג N מתוך 1 בחולי סיסטיק פיברוזיס עם מוטציות חסרות משמעות
מחברים
ג'ייסלין אי. פיבודי מָנוֹף, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
תַקצִיר
מחקר קליני שבחן את ההשערה שאיבקפטור בשילוב עם תרופת הקריאה אטלורן יכול להיות מועיל לנבדקים עם CF עם מוטציות חסרות משמעות. לא נצפתה תועלת משמעותית בשני נבדקים, עם איבקפטור או איבקפטור ואטלורן; עם זאת, נצפו כמה יתרונות בעלי משמעות לא ידועה, כולל עלייה קלה בתפקודי הריאות ובמדד מסת הגוף.
דוחות מדעיים
נובמבר 2019
טיפול 'קו-פוטנציאטור' בעוצמה ננומולרית לסיסטיק פיברוזיס הנגרמת על ידי תת-קבוצה מוגדרת של מוטציות CFTR בתפקוד מינימלי
מחברים
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
תַקצִיר
בדיקת תפוקה גבוהה משמשת לזיהוי ארבע מחלקות נוספות של פוטנציאטורים משותפים, מאפננים CFTR הפועלים יחד עם פוטנציאטורים קיימים כגון Ivacaftor כדי להפעיל מספר מוטציות CFTR נדירות כולל CFTR1281 (מוצר החלבון שנוצר על ידי המוטציה W1282X) ו-N1303K-CFTR. מחקרים אלו מייצגים התקדמות מתמשכת של פרדיגמת אפנן חדשנית שיכולה להיות שימושית טיפולית עבור מספר מוטציות CFTR נדירות ללא טיפול זמין כרגע.
טֶבַע
מרץ 2019
תעלות יונים עם מולקולות קטנות מגבירות את הגנת המארח באפיתליה של דרכי הנשימה של סיסטיק פיברוזיס
מחברים
קתרינה א. מוראגליה, ראג'יב ס. צ'ורגהאד, בו רם קים, שיאו שיאו טאנג, ויראל ס שאה, אנתוני ס. גרילו, פייג' נ. דניאלס, אלכסנדר ג'יופי, פיליפ ה. קארפ, לינגיאנג ז'ו, מייקל ג'יי ולש , מרטין ד. בורק
תַקצִיר
עבודה חלוצית של מרטי בורק, אוניברסיטת אילינוי אורבנה-שמפיין, לפיתוח טיפול CF חדש על ידי שימוש מחדש בתרופה קיימת - Amphotericin B. בשיתוף עם אוניברסיטת איווה, מחקרים בחזיר CF חשפו את התועלת הטיפולית הפוטנציאלית של Amphotericin B בשיקום מנגנוני ההגנה החיסונית של הריאות.
תקשורת טבע
פברואר 2019
RNAs העברה מהונדסים לדיכוי קודוני סיום בטרם עת
מחברים
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr. , כריסטופר א. אהרן
תַקצִיר
פיתוח טיפולי של העברה RNAs (tRNAs) כדי לזהות מוטציות שטויות הגורמות למחלות - כגון W1282X - בגן CFTR ולאפשר סינתזה של חלבון CFTR באורך מלא. פרויקט זה הובל על ידי כריס אהרן וג'ון לואק מאוניברסיטת איווה והשתתפו בו מדענים במכון ויסטאר בפילדלפיה, פנסילבניה ובמעבדת CFF Therapeutics בלקסינגטון, MA. התקדמות הפרויקט נותרה בראש סדר העדיפויות של הפמליה של אמילי עם מימון לג'יימס דהלמן ב- Georgia Tech לעבודה על העברת tRNA טיפולי לריאה.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
ספטמבר 2018
טיפול משולב פוטנציאיטור (קו-פוטנציאטור') עבור CF הנגרם על ידי מוטציות CFTR, כולל N1303K, המגיבים בצורה גרועה לפוטנציאטורים בודדים
מחברים
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan ש' ורקמן
תַקצִיר
כתב יד שני עבור קבוצת Verkman, באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, מרחיב את הרעיון של שימוש ב- Ivacaftor עם פוטנציאטור שני (קו-פוטנציאטור) כדי להעלות משמעותית את הפעילות של מוטציית CFTR נדירה שנייה (N1303K). חשוב לציין, מחקר זה כולל גם את ההדגמה הראשונה ש-W1282X-CFTR יכול להיות מופעל על ידי Ivacaftor וגורם שותף לחיזוק בתאי אפיתל אנושיים.
כתב העת לסיסטיק פיברוזיס
ינואר 2017
תועלת טיפולית שנצפה עם הפוטנציטור CFTR, ivacaftor, בחולה CF הומוזיגוט למוטציית השטות W1282X CFTR
מחברים
Venkateshwar Mutyam, אמילי פאלק ליבי, נינג פנג, דניס האדג'יליאדיס, מייקל בונק, ג'ורג' מ. סולומון, סטיבן מ. רו.
תַקצִיר
מחקר קליני שנערך על ידי Steven M. Rowe MD באוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם, שהוכיח תועלת טיפולית משמעותית של שימוש ב-Ivacaftor (VX-770) בנבדק CF הומוזיגוטי W1282X. היתרונות הקליניים - הפחתת החמרה ריאתית, עלייה במשקל, צריכת אינסולין מופחתת - תומכים בשימוש מחוץ לתווית של תרופת CF זו בנבדקי W1282X CF.
כתב העת לכימיה ביולוגית
ינואר 2017
מתקנים ומעציצים פונקציית הצלה של מוצר תרגום W1282X-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)
מחברים
פיטר מ' האג'י, פואי-וואה פואן, ג'וזף-אנתוני טאן, הייג'ין שו, ראדו ג' אברמסקו, דורנדה פרדומו, לורנה זלוק, דניס וו. נילסון, וולטר א' פינקביינר, גרגלי ל. לוקאץ', אבוי ס.
תַקצִיר
פרויקט גילוי תרופות שנערך באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו (UCSF) על ידי אלן ורקמן, MD, PhD. המחקר זיהה 'מתקנים' ו'מחזקים' רבי עוצמה עבור הצורה הקטומה של CFTR המיוצר על ידי המוטציה W1282X, ואימת גישה טיפולית עבור המוטציה W1282X הדומה לזו המשמשת עבור delF508.