Emily's Entourage stödde forskning som resulterade i följande publikationer.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
september 2025
Intraindividuell mångfald av bakteriofagkänslighet hos Burkholderia odlad från sputum från cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
SAMMANFATTNING
Behandling med bakteriofager (fager) utforskas för att behandla luftvägsinfektioner hos personer med cystisk fibros (CF), men bakteriell mångfald under kronisk infektion kan försvåra behandlingen. I den här studien, Burkholderia isolat från CF-sputumprover uppvisade blandad känslighet och resistens mot fager, och 75% av proverna innehöll både fagkänsliga och fagresistenta bakterier. Dessa fynd belyser behovet av att ta hänsyn till bakteriell heterogenitet vid utveckling av fagterapier för CF.
MOLEKYLÄR DIAGNOSTIK OCH TERAPI
september 2025
Individanpassad medicin vid cystisk fibros: Karakterisering av åtta sällsynta CFTR-varianter i tarmorganoider och cellulära modeller
FÖRFATTARNA
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
SAMMANFATTNING
I denna studie utvärderades åtta sällsynta CFTR-varianter för att avgöra om de för närvarande godkända CFTR-modulatorläkemedlen (CFTRm) kunde återställa deras funktion. Med hjälp av tarmorganoider från patienter och CF-bronkiala epitelceller fann forskarna att de flesta varianter räddades av CFTRm-behandling, och patienter som fick behandling uppvisade förbättrad lungfunktion och minskade svettkloridnivåer. Dessa resultat visar att organoidbaserade analyser effektivt kan förutsäga klinisk respons på CFTR-modulatorer för personer med sällsynta CFTR-mutationer.
GRÄNSER INOM FARMAKOLOGI
Augusti 2025
CFTR-jontransportbrist förbereder epitelet för partiell epitelial-mesenkymal övergång vid cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
SAMMANFATTNING
Cystisk fibros (CF) är en monogen sjukdom som orsakas av mutationer i CFTR-genen (cystisk fibros transmembran conductance regulator), som kodar för en Cl−/HCO3− CFTR är en jonkanal som sitter i epitelcellernas apikala plasmamembran (PM). CFTR-dysfunktion stör epitelbarriärens integritet, driver progressiv remodellering av luftvägarna och har förknippats med epitelial-mesenkymal transition (EMT), en process där celler förlorar epiteliala egenskaper och får mesenkymala egenskaper. Vi har tidigare visat att mutant CFTR direkt driver partiell EMT, oberoende av sekundära händelser som bakteriell infektion eller inflammation.
FORSKNING OM NUKLEINSYROR
juli 2025
ACE-tRNA är en plattformsteknik för att undertrycka nonsensmutationer som orsakar cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
SAMMANFATTNING
Denna studie visar att anticodon-redigerade tRNA effektivt kan undertrycka de vanligaste nonsensmutationerna som orsakar cystisk fibros, återställa CFTR-transkriptets överflöd och kanalfunktionen i flera patientderiverade modeller, vilket belyser deras potential som en terapeutisk plattform för CF och andra nonsensassocierade sjukdomar.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Maj 2025
Personanpassad terapi med CFTR-modulatorer: Svar från p.Ile148Asn-variant
FÖRFATTARNA
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
SAMMANFATTNING
Att förstå hur olika CFTR-varianter påverkar cellfunktionen är avgörande för att kunna förutsäga sjukdomens svårighetsgrad, vägleda genetisk rådgivning och välja rätt behandlingar för personer med cystisk fibros (CF). Medan nuvarande CFTR-modulatorer främst riktar sig mot den vanliga p.Phe508del-varianten, kan sällsynta varianter som p.Ile148Asn också svara på dessa läkemedel. Denna studie karakteriserade p.Ile148Asn-varianten och undersökte dess bearbetning, handel och funktion samt dess respons på befintliga modulatorer, vilket tyder på potentiella kliniska fördelar för drabbade individer.
TRENDER INOM MOLEKYLÄRMEDICIN
April 2025
Cystisk fibros i korthet: från sjukdomsmekanism till terapi
FÖRFATTARNA
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
SAMMANFATTNING
Cystisk fibros (CF) är en autosomal recessiv genetisk sjukdom som drabbar cirka 180 000 personer i världen, främst i den kaukasiska befolkningen. Symtomen uppstår till följd av uttorkning och ansamling av tjockt, klibbigt slem i flera organ. Allvarliga symtom är kroniska lunginfektioner, bronkiektasier och pankreasinsufficiens, vilket kan leda till livshotande komplikationer. I takt med att den förväntade livslängden har ökat tack vare förbättrad medicinsk vård har följdsjukdomar som diabetes, leversjukdom och osteoporos uppstått.
STAR-protokoll
mars 2025
Protokoll för funktionell screening av CFTR-riktade genetiska terapier i organoider som härrör från patienter med hjälp av DETECTOR djupinlärningsbaserad analys
FÖRFATTARNA
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
SAMMANFATTNING
Här presenterar forskargruppen ett protokoll för snabb funktionell screening av genredigerings- och additionsstrategier i organoider som härrör från patienter med hjälp av det djupinlärningsbaserade verktyget DETECTOR (påvisande av riktad redigering av cystisk fibros transmembran-konduktansregulator [CFTR] i organoider). De beskriver steg för våtlaboratorieexperiment, bildinhämtning och CFTR-funktionsanalys med DETECTOR. De beskriver också förfaranden för att tillämpa förtränade modeller och träna anpassade modeller på nya anpassade dataset.
VETENSKAP TRANSLATIONELL MEDICIN
Januari 2025
Undockning av ett omfattande ciliärnätverk inducerar proteostas och förändring av cellöden, vilket leder till svår primär ciliär dyskinesi
FÖRFATTARNA
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
SAMMANFATTNING
Primär ciliär dyskinesi (PCD) orsakad av CCDC39- eller CCDC40-varianter leder till svårare sjukdom än andra PCD-mutationer. Brody och hans medarbetare visade att förlust av heterodimeren CCDC39/CCDC40 stör ciliära proteinnätverk, förändrar cellernas öde från multicilierade till slemproducerande celler och äventyrar den periciliära barriären. Genom att återställa normal CCDC39-funktion i drabbade celler förbättrades dessa defekter, vilket belyser potentialen för genterapi vid PCD.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Januari 2025
En W1282X-mus med cystisk fibros möjliggör studier av farmakologiska och genförändrande behandlingar för att återställa CFTR-funktionen
FÖRFATTARNA
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
SAMMANFATTNING
Denna studie introducerar den första W1282X-specifika musmodellen för cystisk fibros under endogen regleringskontroll, som visar liknande sjukdomsmanifestationer som andra CF-musmodeller men avslöjar väsentligt olika svar på terapeutiska medel jämfört med G542X-modellen, vilket understryker behovet av mutationsspecifika strategier och främjar fallet för precisionsmedicin vid behandling av nonsensmutationsrelaterad CF.
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE
november 2024
Modellering av luftvägssjukdomar med genmodifierad human basalcellstransplantation
FÖRFATTARNA
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
SAMMANFATTNING
Forskarna utvecklade klonala basala luftvägsceller (BC) från mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) och använde CRISPR-Cas9 för att redigera gener som ofta är muterade vid primär ciliär dyskinesi (PCD). Dessa redigerade BC behöll stamcellsegenskaper, bildade differentierat mukociliärt epitel och uppvisade förväntade ciliära defekter, vilket bekräftar framgångsrik genknockout. Denna plattform möjliggör snabb in vitro- och in vivo-modellering av genotyp-fenotypförhållanden och kan påskynda utvecklingen av behandlingar för genetiska lungsjukdomar som PCD och cystisk fibros.
CELLRAPPORTER MEDICIN
Maj 2024
Prime editing korrigerar funktionellt CFTR-mutationer som orsakar cystisk fibros i organoider och epitelceller i luftvägarna hos människor
FÖRFATTARNA
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
SAMMANFATTNING
Prime editing är en ny CRISPR-härledd teknik för genomredigering som kan introducera exakta nukleotidsubstitutioner, insertioner och deletioner. Här presenterar vi prime editing-metoder för att korrigera L227R- och N1303K-CFTR, två mutationer som orsakar cystisk fibros och som inte är berättigade till nuvarande marknadsgodkända modulatorbehandlingar. Vi visar att efter DNA-korrigering av CFTR-genen återställs den komplexa glykosyleringen, lokaliseringen och, viktigast av allt, funktionen hos CFTR-proteinet i HEK293T- och 16HBE-cellinjer. Dessa fynd validerades därefter i rektala organoider och nasala epitelceller från människa som härrör från patienter. Genom analys av förutspådda och experimentellt identifierade off-target-kandidatplatser i primära stamceller bekräftar vi tidigare rapporter om den höga prime editor (PE)-specificiteten och dess potential för en botande CF-genredigeringsterapi. För att underlätta framtida screening av genetiska strategier i en translationell CF-modell utvecklades en maskininlärningsalgoritm för dynamisk kvantifiering av CFTR-funktion i organoider (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Januari 2024
Organoidstyrd synergistisk behandling av CFTR-mutationer med minimal funktion med CFTR-modulatorer, roflumilast och simvastatin: ett individanpassat tillvägagångssätt
FÖRFATTARNA
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
SAMMANFATTNING
Denna studie beskriver hur preklinisk forskning har lett till en framgångsrik individanpassad klinisk behandlingsregim hos en person med minimal CFTR-funktion, med en synergistisk behandlingsregim bestående av CFTR-modulatorer, simvastatin och roflumilast.
MOLEKYLÄRA TERAPIMETODER & KLINISK UTVECKLING
Januari 2024
Genetisk kirurgi för en cystisk fibros-orsakande splicing-mutation
FÖRFATTARNA
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
SAMMANFATTNING
Cystisk fibros (CF) orsakas av mutationer i CFTR-genen, och medan det finns behandlingar för vanliga mutationer som F508del saknar personer med sällsynta splicing-, nonsens- eller indelmutationer - de “sista 10%” - fortfarande effektiva behandlingar. Forskarna byggde vidare på tidigare arbete och använde CRISPR-Cas9 som levererades via lipidnanopartiklar för att korrigera c.3718-2477C>T-mutationen, återställa normalt CFTR-mRNA och avsevärt förbättra CFTR-funktionen i luftvägsceller, utan att några off-target-effekter upptäcktes i inledande analyser. Även om ytterligare säkerhetstester krävs för klinisk användning, utgör denna metod en lovande strategi för genmodifiering för CF-patienter som inte kan komma ifråga för nuvarande modulatorbehandlingar.
MOLEKYLÄR TERAPI NUKLEINSYROR
juni 2023
Nanoblad möjliggör genomredigering på hög nivå i organoider från möss och människor
FÖRFATTARNA
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
SAMMANFATTNING
CRISPR-Cas9-genredigering i organoider har begränsats av ineffektiva leveransmetoder och toxicitet. I denna studie användes “nanoblade”-teknik (NB) för att uppnå högeffektiva genknockouter - upp till 75% i murina och 20-50% i mänskliga organoider - utan att skada cellerna. NBs möjliggör snabb, stabil genomredigering i organoider på bara fyra veckor med minimala off-target-effekter.
TRENDER INOM MOLEKYLÄRMEDICIN
april 2023
Readthrough-substanser för nonsensmutationer: att ta sig förbi översättningsgapet
FÖRFATTARNA
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
SAMMANFATTNING
Omkring 10% av de sjukdomsframkallande mutationerna är nonsensmutationer, som leder till allvarliga genetiska sjukdomar utan nuvarande behandlingar. Ett vanligt tillvägagångssätt är att främja ribosomal genomläsning av för tidiga stoppkodon för att återställa proteinproduktionen i full längd. Många substanser har visat lovande resultat i prekliniska studier, men de kliniska prövningarna har i stort sett misslyckats, och i denna översikt granskas forskningen och de faktorer som bidrar till detta translationella gap.
ERJ ÖPPEN FORSKNING
Januari 2023
Funktionell analys med hög genomströmning i organoider som härrör från patienter med cystisk fibros möjliggör ny användning av läkemedel
FÖRFATTARNA
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
SAMMANFATTNING
Behandlingen av cystisk fibros (CF) har förbättrats för vanliga mutationer som F508del, men personer med sällsynta CFTR-mutationer, som nonsensmutationerna G542X och W1282X, saknar fortfarande effektiva behandlingar. I den här studien miniatyriserade forskarna en forskolinducerad svullnadsanalys (FIS) i tarmorganoider för att screena 1 400 FDA-godkända substanser för deras förmåga att öka CFTR-funktionen i W1282X/W1282X-organoider. De fann att flera statiner, när de kombinerades med CFTR-modulatorer, specifikt och dosberoende förbättrade CFTR-funktionen, vilket visar på en potentiell ny behandlingsmetod för denna mutation.
TIDSKRIFTEN FÖR KLINISK UNDERSÖKNING
juli 2022
Småmolekylära eRF3a-nedbrytare räddar CFTR-nonsensmutationer genom att främja genomläsning av kodon för förtida avslutning
FÖRFATTARNA
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
SAMMANFATTNING
De flesta personer med cystisk fibros (CF) kan nu dra nytta av CFTR-modulatorer, men de med för tidiga termineringskodoner (PTC) eller sällsynta CFTR-varianter har begränsade alternativ. För att studera dessa sällsynta varianter utvecklade forskarna Bmi-1/hTERT-cellinjer för luftvägarna som replikerade den primära cellens morfologi och funktion, inklusive respons på CFTR-modulatorer. Med hjälp av dessa linjer visade de att eRF3a-riktade föreningar delvis kunde återställa CFTR-funktionen i PTC-varianter och avslöjade ett potentiellt nytt tillvägagångssätt för att behandla dessa svårbehandlade CF-mutationer.
PEDIATRISK PULMONOLOGI
Maj 2022
En enkätundersökning: Förståelse för hälsa och perspektiv hos personer med CF som inte har nytta av CFTR-modulatorer
FÖRFATTARNA
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
SAMMANFATTNING
Mellan den 10 juni och den 1 juli 2021 distribuerade Emily's Entourage en anonym enkät med 38 frågor riktad till personer med cystisk fibros som inte drar nytta av godkända modulatorer via sociala medier och e-post till personer med CF och CF-intressegrupper i och utanför USA om hälsostatus, påverkan av CF, ouppfyllda behov och intresse för klinisk forskning. Enkäten besvarades av 431 personer med CF från fem kontinenter. Enkätresultaten visade att personer med CF som inte är berättigade, intoleranta eller saknar tillgång till modulatorer har en hög sjukdomsbörda som påverkar deras fysiska och psykiska hälsa. Även om de flesta är glada för dem som har nytta av modulatorer, är de angelägna om att få möjlighet att uppleva liknande förbättringar för egen del och är villiga att delta i kliniska prövningar av nya behandlingar.
MOLEKYLÄR TERAPI: NUKLEINSYROR
Maj 2022
Effektiv undertryckning av endogena CFTR-nonsensmutationer med hjälp av anticodon-konstruerade transfer-RNA
FÖRFATTARNA
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
SAMMANFATTNING
Suppressor tRNA har länge identifierats som en möjlig terapi för nonsensassocierade sjukdomar; deras förmåga att hämma nonsensmedierat mRNA-sönderfall (NMD) och stödja signifikant proteinöversättning från endogena transkript har emellertid inte fastställts i däggdjursceller. Här undersökte vi förmågan hos anticodonredigerade (ACE)-tRNA att undertrycka cystisk fibros (CF) som orsakar PTC i CFTR-genen (cystisk fibros transmembranregulator) i genredigerade immortaliserade humana bronkialepitelceller (16HBEge). Denna studie etablerar ACE-tRNA-metoden som en potentiell fristående terapi för nonsensassocierade sjukdomar på grund av dess förmåga att rädda både mRNA- och fullängdsproteinuttryck från PTC-innehållande endogena gener.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
mars 2022
Funktionell återställning av CFTR-nonsensmutationer i intestinala organoider
FÖRFATTARNA
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
SAMMANFATTNING
Farmakoterapier för personer med cystisk fibros (pwCF) som bär på prematura termineringskodoner (PTC) i CFTR-genen var under utveckling. Kliniska studier har fokuserat på substanser som inducerar translatorisk readthrough (RT), och nyligen utfört arbete visade att en kombination av flera verkningsmekanismer kan återställa PTC-funktionen. Här utvärderade forskargruppen CFTR-funktionen i PTC-innehållande intestinala organoider med hjälp av föreningar inriktade på RT, nonsensmedierat mRNA-sönderfall (NMD) och CFTR-proteinmodulering.
NATURKOMMUNIKATION 
juli 2022
En multimodal iPSC-plattform för läkemedelsprövning av cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell och Finn J. Hawkins
SAMMANFATTNING
En undergrupp av individer med cystisk fibros svarar inte på de CFTR-modulatorer som finns tillgängliga idag, och det finns ett akut behov av att utveckla nya behandlingsstrategier. I denna studie genererar vi en panel av luftvägsepitelceller med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller från individer med vanliga eller sällsynta CFTR-varianter som är representativa för tre olika klasser av CFTR-dysfunktion. För att mäta CFTR-funktionen anpassar vi två etablerade in vitro-analyser för användning i luftvägsceller som härrör från inducerade pluripotenta stamceller. I både en 3-D sfäroidanalys med forskolinducerad svullnad och plana kulturer bestående av polariserade mukociliära luftvägsepitelceller upptäcker vi genotypspecifika skillnader i CFTR:s baslinjefunktion och svar på CFTR-modulatorer. Dessa resultat visar på potentialen hos plattformen för mänskliga inducerade pluripotenta stamceller som ett forskningsverktyg för att studera CF och i synnerhet påskynda utvecklingen av behandlingar för CF som orsakas av sällsynta varianter.
PROTOKOLL FRÅN DEN NATIONELLA VETENSKAPSAKADEMIN (PNAS) I DE FÖRENADE STATERNA I AMERIKA
Januari 2022
Exon-skipping antisense oligonukleotider för behandling av cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
SAMMANFATTNING
Nonsensmedierat sönderfall av messenger-RNA (mRNA) (NMD) bryter ned CFTR-W1282X-mRNA, vilket leder till låga nivåer av funktionellt CFTR-protein. En cocktail av två antisense oligonukleotider (ASO) utvecklades av studieförfattarna som främjar överhoppningen av exon 23 i CFTR-W1282X-mRNA. Det resulterande mRNA:t är NMD-resistent och bevarar läsramen. Dess översättning producerar CFTR-Δex23-protein som förbättrar CFTR-aktiviteten i mänskliga bronkiala epitelceller. Resultaten banar väg för utveckling av en ASO-terapi för CF orsakad av W1282X-mutationen.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Maj 2021
Amfotericin B framkallar epiteliala spänningsreaktioner hos personer med cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SAMMANFATTNING
Marty Burke och hans kollegor rapporterar framsteg i sitt banbrytande arbete med att återanvända ett befintligt läkemedel - Amphotericin B (AmB) - som en mutationsagnostisk behandling för CF. Tidigare studier i cell- och djurmodeller har visat att AmB effektivt efterliknar viktiga funktioner hos jonkanalen CFTR. I denna studie undersöktes AmBs förmåga att förändra den nasala potentialskillnaden (NPD) - en klinisk biomarkör som används för att bedöma effekten av potentiella CF-behandlingar - hos personer med CF. Hos åtta CF-patienter som inte använde modulatorer medierade AmB NPD-förändringar som överensstämmer med att AmB rekapitulerar CFTR-aktivitet och liknar effekten av ivacaftor hos CF-patienter med G551D-CFTR-mutationen.
CELL STEM CELL
Januari 2021
Derivation av basala stamceller från luftvägarna från humana pluripotenta stamceller
FÖRFATTARNA
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
SAMMANFATTNING
Proof-of-concept-studier som visar farmakologisk reparation av CFTR-funktionen i nasala epitelceller från CF-patienter med W1282X-CFTR-mutationen. En robust återställning av CFTR-aktiviteten observerades med CFTR-modulatorer i kombination med en hämmare av NMD (non-sense mediate degradation), en process som känner igen och förstör transkript som innehåller nonsensmutationer ("X-mutationer").
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
september 2020
Funktionell räddning av c.3846G>A (W1282X) i nasala kulturer från patienter uppnås genom hämning av nonsensmedierat sönderfall och proteinmodulatorer med kompletterande verkningsmekanismer
FÖRFATTARNA
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
SAMMANFATTNING
I den här studien har forskargruppen styrt mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) till att bli luftvägsbasalceller, en viktig stamcellspopulation i luftvägsepitelet. Dessa laboratorieodlade celler kan förnya sig själva, differentieras till flera olika typer av luftvägsceller och modellera egenskaper hos sjukdomar som astma, cystisk fibros och primär ciliär dyskinesi, vilket ger ett kraftfullt verktyg för att studera luftvägssjukdomar och främja regenerativ medicin.
PEDIATRISK PULMONOLOGI
juli 2020
Kombinationsbehandling med ataluren/ivakaftor: Två N-of-1-studier på patienter med cystisk fibros med nonsensmutationer
FÖRFATTARNA
Jacelyn E. Peabody Spak, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
SAMMANFATTNING
Klinisk studie som testade hypotesen att ivacaftor i kombination med readthrough-läkemedlet ataluren skulle kunna vara till nytta för CF-patienter med nonsensmutationer. Ingen meningsfull nytta observerades hos två försökspersoner, med ivacaftor eller ivacaftor och ataluren; dock observerades vissa fördelar av okänd betydelse, inklusive mindre ökningar av lungfunktion och kroppsmasseindex.
VETENSKAPLIGA RAPPORTER
november 2019
Nanomolärt potent "co-potentiator"-behandling för cystisk fibros orsakad av en definierad undergrupp av CFTR-mutanter med minimal funktion
FÖRFATTARNA
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SAMMANFATTNING
High throughput screening används för att identifiera ytterligare fyra klasser av co-potentiatorer, CFTR-modulatorer som arbetar tillsammans med befintliga potentiatorer som ivacaftor för att aktivera flera sällsynta CFTR-mutanter, inklusive CFTR1281 (proteinprodukten som genereras av W1282X-mutationen) och N1303K-CFTR. Dessa studier representerar en fortsatt utveckling av ett nytt modulatorparadigm som kan ha terapeutisk nytta för flera sällsynta CFTR-mutationer som för närvarande inte har någon tillgänglig behandling.
NATUR
mars 2019
Jonkanaler med små molekyler ökar värdförsvaret i epitelet i luftvägarna vid cystisk fibros
FÖRFATTARNA
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SAMMANFATTNING
Pionjärarbete av Marty Burke, University of Illinois Urbana-Champaign, för att utveckla en ny CF-behandling genom att återanvända ett befintligt läkemedel - Amphotericin B. I samarbete med University of Iowa avslöjade studier på CF-grisar den potentiella terapeutiska fördelen med Amphotericin B för att återställa lungornas immunförsvarsmekanismer.
NATURKOMMUNIKATION
Februari 2019
Konstruerade transfer-RNA för undertryckande av för tidiga termineringskodoner
FÖRFATTARNA
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr, Christopher A. Ahern
SAMMANFATTNING
Terapeutisk utveckling av transfer-RNA (tRNA) för att känna igen sjukdomsframkallande nonsensmutationer - såsom W1282X - i CFTR-genen och möjliggöra syntes av CFTR-protein i full längd. Projektet leddes av Chris Ahern och John Lueck vid University of Iowa och involverade forskare vid The Wistar Institute i Philadelphia, PA, och The CFF Therapeutics lab i Lexington, MA. Emily's Entourage fortsätter att prioritera projektutveckling och har finansierat James Dhalman vid Georgia Tech för att arbeta med att leverera terapeutiska tRNA till lungan.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
september 2018
Kombinationsbehandling med potentiator (co-potentiator) för CF orsakad av CFTR-mutanter, inklusive N1303K, som svarar dåligt på enskilda potentiatorer
FÖRFATTARNA
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SAMMANFATTNING
Ett andra manuskript för Verkman-gruppen, vid University of California, San Francisco, utvidgar konceptet med att använda Ivacaftor med en andra potentiator (en co-potentiator) för att avsevärt öka aktiviteten hos en andra sällsynt CFTR-mutation (N1303K). Viktigt att notera är att denna studie också innehåller den första demonstrationen av att W1282X-CFTR kan aktiveras av Ivacaftor och en co-potentiator i humana nasala epitelceller.
TIDSKRIFT FÖR CYSTISK FIBROS
Januari 2017
Terapeutisk nytta observerad med CFTR-potentiatorn ivacaftor hos en CF-patient som är homozygot för CFTR-nonsensmutationen W1282X
FÖRFATTARNA
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
SAMMANFATTNING
Klinisk studie utförd av Steven M. Rowe MD vid University of Alabama at Birmingham som visade betydande terapeutiska fördelar med att använda ivacaftor (VX-770) hos en W1282X homozygot CF-person. De kliniska fördelarna - minskade lungexacerbationer, viktökning, minskad insulinanvändning - stöder off-label-användning av detta CF-läkemedel hos W1282X CF-patienter.
TIDSKRIFTEN FÖR BIOLOGISK KEMI
Januari 2017
Korrektorer och potentiatorer räddar funktionen hos den trunkerade W1282X-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Translation Product
FÖRFATTARNA
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
SAMMANFATTNING
Projekt för upptäckt av läkemedel som genomfördes vid University of California, San Francisco (UCSF) av Alan Verkman, MD, PhD. Studien identifierade potenta "correctors" och "potentiators" för den trunkerade form av CFTR som produceras av W1282X-mutationen, och validerade en terapeutisk metod för W1282X-mutationen liknande den som används för delF508.