Emily’s Entourage apoyó las investigaciones resultantes de las siguientes publicaciones.
REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Septiembre de 2025
Diversidad intraindividual de la susceptibilidad a bacteriófagos en Burkholderia cultivada a partir de esputo de fibrosis quística
AUTORES
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. González, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
RESUMEN
Se está explorando la terapia con bacteriófagos (fagos) para tratar las infecciones de las vías respiratorias en personas con fibrosis quística (FQ), pero la diversidad bacteriana durante la infección crónica puede complicar el tratamiento. En este estudio, Burkholderia aislados de muestras de esputo de FQ mostraron sensibilidad y resistencia mixtas a los fagos, con 75% de muestras que contenían bacterias tanto sensibles como resistentes a los fagos. Estos resultados ponen de relieve la necesidad de tener en cuenta la heterogeneidad bacteriana a la hora de desarrollar terapias con fagos para la FQ.
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DIAGNÓSTICO Y TERAPIA MOLECULAR
Septiembre de 2025
Medicina personalizada en fibrosis quística: Caracterización de ocho variantes raras de CFTR en organoides intestinales y modelos celulares
AUTORES
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
RESUMEN
Este estudio evaluó ocho variantes raras de CFTR para determinar si los fármacos moduladores de CFTR (CFTRm) actualmente aprobados podían restaurar su función. Utilizando organoides intestinales derivados de pacientes y células epiteliales bronquiales de la FQ, los investigadores descubrieron que la mayoría de las variantes se recuperaban con el tratamiento con CFTRm, y los pacientes que recibieron el tratamiento mostraron una mejora de la función pulmonar y una reducción de los niveles de cloruro en el sudor. Estos resultados demuestran que los ensayos basados en organoides pueden predecir eficazmente la respuesta clínica a los moduladores de CFTR en personas con mutaciones raras de CFTR.
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FRONTERAS DE LA FARMACOLOGÍA
Agosto de 2025
La deficiencia en el transporte de iones CFTR prepara al epitelio para una transición epitelio-mesénquima parcial en la fibrosis quística
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad monogénica causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que codifica una proteína Cl−/HCO3− canal iónico situado en la membrana plasmática (MP) apical de las células epiteliales. La disfunción de CFTR altera la integridad de la barrera epitelial, impulsa la remodelación progresiva de las vías respiratorias y se ha asociado a la transición epitelio-mesénquima (EMT), un proceso en el que las células pierden propiedades epiteliales y adquieren características mesenquimales. Anteriormente demostramos que la CFTR mutante impulsa directamente la EMT parcial, independientemente de eventos secundarios como la infección bacteriana o la inflamación.
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INVESTIGACIÓN SOBRE ÁCIDOS NUCLEICOS
Julio de 2025
Los ACE-tRNA son una plataforma tecnológica para suprimir las mutaciones sin sentido que causan la fibrosis quística
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
RESUMEN
Este estudio demuestra que los ARNt editados con anticodón pueden suprimir eficazmente las mutaciones sin sentido más comunes que causan la fibrosis quística, restaurando la abundancia del transcrito CFTR y la función del canal en múltiples modelos derivados de pacientes, destacando su potencial como plataforma terapéutica para la FQ y otras enfermedades asociadas a mutaciones sin sentido.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Mayo de 2025
Terapia personalizada con moduladores de CFTR: Respuesta de la variante p.Ile148Asn
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMEN
Comprender cómo afectan las distintas variantes de CFTR a la función celular es clave para predecir la gravedad de la enfermedad, orientar el consejo genético y elegir las terapias adecuadas para las personas con fibrosis quística (FQ). Aunque los moduladores actuales de CFTR se dirigen principalmente a la variante común p.Phe508del, las variantes raras como p.Ile148Asn también pueden responder a estos fármacos. Este estudio caracterizó la variante p.Ile148Asn, examinando su procesamiento, tráfico y función, así como su respuesta a los moduladores existentes, sugiriendo un beneficio clínico potencial para los individuos afectados.
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TENDENCIAS EN MEDICINA MOLECULAR
Abril de 2025
La fibrosis quística de un vistazo: del mecanismo de la enfermedad a la terapia
AUTORES
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ), un trastorno genético autosómico recesivo, afecta a unas 180 000 personas en todo el mundo, predominantemente en la población caucásica. Los síntomas surgen de la deshidratación y la acumulación de mucosidad espesa y pegajosa en múltiples órganos. Los síntomas graves incluyen infecciones pulmonares crónicas, bronquiectasias e insuficiencia pancreática, que pueden dar lugar a complicaciones potencialmente mortales. Al aumentar la esperanza de vida gracias a la mejora de la atención médica, han surgido comorbilidades como la diabetes, las enfermedades hepáticas y la osteoporosis.
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Protocolos STAR
Marzo de 2025
Protocolo para el cribado funcional de terapias genéticas dirigidas a CFTR en organoides derivados de pacientes utilizando el análisis basado en aprendizaje profundo DETECTOR.
AUTORES
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
RESUMEN
Aquí, el equipo de investigación presenta un protocolo para el cribado funcional rápido de estrategias de edición y adición de genes en organoides derivados de pacientes utilizando la herramienta basada en aprendizaje profundo DETECTOR (detección de la edición dirigida del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística [CFTR] en organoides). Describen los pasos para los experimentos en laboratorio húmedo, la adquisición de imágenes y el análisis de la función CFTR mediante DETECTO. También detallan los procedimientos para aplicar modelos preentrenados y entrenar modelos personalizados en nuevos conjuntos de datos personalizados.
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CIENCIA MEDICINA TRASLACIONAL
Enero de 2025
El desacoplamiento de una extensa red ciliar induce la proteostasis y el cambio de destino celular que da lugar a una discinesia ciliar primaria grave
AUTORES
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
RESUMEN
La discinesia ciliar primaria (DCP) causada por las variantes CCDC39 o CCDC40 conduce a una enfermedad más grave que otras mutaciones de la DCP. Brody y sus colegas demostraron que la pérdida del heterodímero CCDC39/CCDC40 altera las redes de proteínas ciliares, cambia el destino celular de células multiciliadas a células productoras de moco y compromete la barrera periciliaria. La restauración de la función normal de CCDC39 en las células afectadas mejoró estos defectos, poniendo de relieve el potencial de la terapia génica en la PCD.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Enero de 2025
Un ratón W1282X con fibrosis quística permite estudiar terapias farmacológicas y de edición genética para restaurar la función CFTR
AUTORES
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
RESUMEN
Este estudio presenta el primer modelo de ratón de fibrosis quística específico para W1282X bajo control regulador endógeno, demostrando manifestaciones de la enfermedad similares a las de otros modelos de ratón de FQ pero revelando respuestas sustancialmente diferentes a los agentes terapéuticos en comparación con el modelo G542X, subrayando la necesidad de estrategias específicas para la mutación y avanzando en el caso de la medicina de precisión en el tratamiento de la FQ relacionada con la mutación sin sentido.
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REVISTA AMERICANA DE MEDICINA RESPIRATORIA Y DE CUIDADOS CRÍTICOS
Noviembre de 2024
Modelización de enfermedades de las vías respiratorias con transplante de células basales humanas editadas genéticamente
AUTORES
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
RESUMEN
Los investigadores desarrollaron células basales clonales de las vías respiratorias (BC) a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas y utilizaron CRISPR-Cas9 para editar genes comúnmente mutados en la discinesia ciliar primaria (PCD). Estas BC editadas conservaron las propiedades de las células madre, formaron epitelio mucociliar diferenciado y mostraron los defectos ciliares esperados, lo que confirma el éxito de la eliminación génica. Esta plataforma permite un rápido modelado in vitro e in vivo de las relaciones genotipo-fenotipo y podría acelerar el desarrollo terapéutico de enfermedades pulmonares genéticas como la disquinesia ciliar y la fibrosis quística.
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INFORMES CELULARES MEDICINA
Mayo de 2024
La edición primaria corrige funcionalmente las mutaciones CFTR causantes de la fibrosis quística en organoides humanos y células epiteliales de las vías respiratorias
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
RESUMEN
La edición primaria es una tecnología reciente de edición del genoma derivada de CRISPR capaz de introducir sustituciones, inserciones y deleciones precisas de nucleótidos. Aquí, presentamos enfoques de edición primaria para corregir L227R- y N1303K-CFTR, dos mutaciones que causan la fibrosis quística y no son elegibles para las terapias moduladoras aprobadas actualmente en el mercado. Demostramos que, tras la corrección del ADN del gen CFTR, se restaura la glicosilación compleja, la localización y, lo que es más importante, la función de la proteína CFTR en las líneas celulares HEK293T y 16HBE. Estos hallazgos se validaron posteriormente en organoides rectales derivados de pacientes y en células epiteliales nasales humanas. Mediante el análisis de los sitios fuera del objetivo predichos e identificados experimentalmente en células madre primarias, confirmamos informes anteriores sobre la alta especificidad del editor primario (PE) y su potencial para una terapia curativa de edición génica de la FQ. Para facilitar el futuro cribado de estrategias genéticas en un modelo traslacional de FQ, se desarrolló un algoritmo de aprendizaje automático para la cuantificación dinámica de la función CFTR en organoides (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
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REVISTA RESPIRATORIA EUROPEA
Enero de 2024
Tratamiento sinérgico guiado por organoides de mutaciones CFTR de función mínima con moduladores CFTR, roflumilast y simvastatina: un enfoque personalizado.
AUTORES
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
RESUMEN
Este estudio describe cómo la investigación preclínica ha guiado un exitoso régimen de tratamiento clínico personalizado en una persona con CFTR de función mínima, sobre un régimen de tratamiento sinérgico consistente en moduladores de CFTR, simvastatina y roflumilast.
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MÉTODOS DE TERAPIA MOLECULAR Y DESARROLLO CLÍNICO
Enero de 2024
Cirugía genética para una mutación de empalme causante de fibrosis quística
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) está causada por mutaciones en el gen CFTR y, aunque existen terapias para mutaciones comunes como F508del, las personas con mutaciones raras de empalme, sin sentido o indel -las “últimas 10%”- aún carecen de tratamientos eficaces. Basándose en trabajos anteriores, los investigadores utilizaron CRISPR-Cas9 administrado a través de nanopartículas lipídicas para corregir la mutación c.3718-2477C>T, restaurando el ARNm normal del CFTR y mejorando significativamente la función del CFTR en las células de las vías respiratorias, sin que se detectaran efectos no deseados en los análisis iniciales. Aunque se necesitan más pruebas de seguridad para su uso clínico, este enfoque representa una prometedora estrategia de edición genética para los pacientes con FQ que siguen siendo inelegibles para las terapias moduladoras actuales.
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TERAPIA MOLECULAR ÁCIDOS NUCLEICOS
Junio de 2023
Los nanoblades permiten la edición genómica de alto nivel en organoides murinos y humanos
AUTORES
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
RESUMEN
La edición génica CRISPR-Cas9 en organoides se ha visto limitada por la toxicidad y la ineficacia de los métodos de administración. En este estudio se utilizó la tecnología de “nanoblade” (NB) para lograr knockouts génicos de alta eficiencia -hasta 75% en organoides murinos y 20-50% en humanos- sin dañar las células. Las NB permiten editar el genoma de forma rápida y estable en organoides en sólo cuatro semanas, con efectos mínimos fuera del objetivo.
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TENDENCIAS EN MEDICINA MOLECULAR
Abril de 2023
Compuestos de lectura para mutaciones sin sentido: a caballo en la brecha traslacional
AUTORES
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
RESUMEN
Aproximadamente 10% de las mutaciones causantes de enfermedades son mutaciones sin sentido, que dan lugar a trastornos genéticos graves sin tratamiento en la actualidad. Uno de los enfoques habituales consiste en promover la lectura ribosómica de los codones de parada prematuros para restablecer la producción de proteínas completas. Aunque muchos compuestos han demostrado ser prometedores en estudios preclínicos, los ensayos clínicos han sido en gran medida infructuosos, y esta revisión examina la investigación y los factores que contribuyen a esta brecha traslacional.
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INVESTIGACIÓN ABIERTA ERJ
Enero de 2023
Un ensayo funcional de alto rendimiento en organoides derivados de pacientes con fibrosis quística permite la reutilización de fármacos
AUTORES
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
RESUMEN
Los tratamientos de la fibrosis quística (FQ) han mejorado en el caso de mutaciones comunes como F508del, pero las personas con mutaciones raras de CFTR, como las mutaciones sin sentido G542X y W1282X, siguen careciendo de tratamientos eficaces. En este estudio, los investigadores miniaturizaron un ensayo de inflamación inducida por forskolina (FIS) en organoides intestinales para analizar 1.400 compuestos aprobados por la FDA en cuanto a su capacidad para aumentar la función CFTR en organoides W1282X/W1282X. Descubrieron que varias estatinas, combinadas con moduladores del CFTR, mejoraban de forma específica y dependiente de la dosis la función del CFTR, lo que pone de relieve un posible nuevo enfoque terapéutico para esta mutación.
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LA REVISTA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Julio de 2022
Pequeñas moléculas degradadoras de eRF3a rescatan mutaciones sin sentido de CFTR promoviendo la lectura del codón de terminación prematura
AUTORES
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
RESUMEN
La mayoría de las personas con fibrosis quística (FQ) pueden beneficiarse actualmente de los moduladores del CFTR, pero aquellas con codones de terminación prematura (PTC) o variantes raras del CFTR tienen opciones limitadas. Para estudiar estas variantes raras, los investigadores desarrollaron líneas celulares de las vías respiratorias Bmi-1/hTERT que replicaban la morfología y la función de las células primarias, incluidas las respuestas a los moduladores de CFTR. Utilizando estas líneas, demostraron que los compuestos dirigidos a eRF3a podían restaurar parcialmente la función CFTR en las variantes PTC y revelaron un nuevo enfoque potencial para tratar estas mutaciones de la FQ difíciles de tratar.
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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA
Mayo de 2022
Una encuesta: Conocer la salud y las perspectivas de las personas con FQ que no se benefician de los moduladores de CFTR
AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
RESUMEN
Entre el 10 de junio y el 1 de julio de 2021, Emily's Entourage distribuyó una encuesta anónima de 38 preguntas dirigida a personas con fibrosis quística que no se benefician de moduladores aprobados a través de las redes sociales y el correo electrónico a personas con FQ y grupos de defensa de la FQ dentro y fuera de Estados Unidos en relación con el estado de salud, el impacto de la FQ, las necesidades no cubiertas y el interés por la investigación clínica. Respondieron a la encuesta 431 personas con FQ de los cinco continentes. Los resultados de la encuesta mostraron que las personas con FQ que no reúnen los requisitos, no toleran los moduladores o no tienen acceso a ellos tienen una elevada carga de enfermedad que repercute en su salud física y mental. Aunque la mayoría se alegra por quienes se benefician de los moduladores, están ansiosos por tener la oportunidad de experimentar mejoras similares para sí mismos, y dispuestos a participar en ensayos clínicos de nuevas terapias.
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TERAPIA MOLECULAR: ÁCIDOS NUCLEICOS
Mayo de 2022
Supresión eficaz de mutaciones sin sentido endógenas de CFTR mediante ARN de transferencia de ingeniería anticodón
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
RESUMEN
Los ARNt supresores se han identificado desde hace tiempo como una posible terapia para las enfermedades asociadas al sinsentido; sin embargo, su capacidad para inhibir el decaimiento del ARNm mediado por el sinsentido (NMD) y apoyar la traducción significativa de proteínas a partir de transcritos endógenos no se ha determinado en células de mamíferos. En este trabajo investigamos la capacidad de los ARNt editados por anticodón (ACE) para suprimir las PTC causantes de fibrosis quística (FQ) en el gen regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en células epiteliales bronquiales humanas inmortalizadas editadas genéticamente (16HBEge). Este estudio establece el enfoque ACE-tRNA como un potencial terapéutico independiente para las enfermedades asociadas a nonsense debido a su capacidad para rescatar tanto la expresión de ARNm como de proteína de longitud completa de genes endógenos que contienen PTC.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Marzo de 2022
Restauración funcional de mutaciones sin sentido de CFTR en organoides intestinales
AUTORES
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
RESUMEN
Se estaban desarrollando farmacoterapias para personas con fibrosis quística portadoras de codones de terminación prematura (PTC) en el gen CFTR. Los estudios clínicos se habían centrado en compuestos que inducían la lectura traslacional (RT), y trabajos recientes demostraron que la combinación de múltiples modos de acción podía restaurar la función PTC. Aquí, el equipo de investigación evaluó la función CFTR en organoides intestinales que contenían PTC utilizando compuestos dirigidos a la RT, la descomposición del ARNm mediada por el sinsentido (NMD) y la modulación de la proteína CFTR.
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COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA 
Julio de 2022
Una plataforma multimodal de iPSC para el ensayo de fármacos contra la fibrosis quística
AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell y Finn J. Hawkins.
RESUMEN
Un subgrupo de individuos con fibrosis quística no responde a los moduladores CFTR actualmente disponibles y existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En este estudio, generamos un panel de células epiteliales de las vías respiratorias utilizando células madre pluripotentes inducidas de individuos con variantes CFTR comunes o raras representativas de tres clases distintas de disfunción CFTR. Para medir la función CFTR adaptamos dos ensayos in vitro establecidos para su uso en células de las vías respiratorias derivadas de células madre pluripotentes inducidas. Tanto en un ensayo de esferoides tridimensionales que utiliza la inflamación inducida por la forskolina como en cultivos planos compuestos por células epiteliales mucociliares polarizadas de las vías respiratorias, detectamos diferencias específicas de genotipo en la función basal de CFTR y en la respuesta a los moduladores de CFTR. Estos resultados demuestran el potencial de la plataforma de células madre pluripotentes inducidas humanas como herramienta de investigación para estudiar la FQ y, en particular, acelerar el desarrollo terapéutico para la FQ causada por variantes raras.
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ACTAS DE LA ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS (PNAS) DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA
enero 2022
Oligonucleótidos antisentido con omisión de exón para el tratamiento de la fibrosis quística
AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
RESUMEN
La descomposición del ARN mensajero (ARNm) sin sentido (NMD) degrada el ARNm de CFTR-W1282X, lo que lleva a niveles bajos de proteína CFTR funcional. Los autores del estudio desarrollaron un cóctel de dos oligonucleótidos antisentido (ASO) que promueve la omisión del exón 23 del ARNm de CFTR-W1282X. El ARNm resultante es resistente a NMD y conserva el marco de lectura. Su traducción produce proteína CFTR-Δex23 que mejora la actividad de CFTR en células epiteliales bronquiales humanas. Los resultados sentaron las bases para el desarrollo de una terapia ASO para la FQ causada por la mutación W1282X.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Mayo de 2021
La anfotericina B induce respuestas de voltaje epitelial en personas con fibrosis quística
AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMEN
Marty Burke y sus colegas informan sobre la progresión de su trabajo pionero para reutilizar un fármaco existente, la anfotericina B (AmB), como una terapia agnóstica de mutaciones para la FQ. Estudios previos en modelos celulares y animales demostraron que AmB imita de manera efectiva las funciones clave del canal iónico CFTR. En este estudio, la capacidad de AmB para alterar la diferencia de potencial nasal (NPD), un biomarcador clínico utilizado para evaluar la eficacia de posibles terapias para la FQ, en personas con FQ. En ocho sujetos con FQ que no usaban moduladores, AmB mediaba cambios NPD consistentes con AmB recapitulando la actividad CFTR y similar al efecto de ivacaftor en sujetos con FQ con la mutación G551D-CFTR.
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CÉLULA CÉLULA MADRE
Enero de 2021
Derivación de células madre basales de las vías respiratorias a partir de células madre pluripotentes humanas
AUTORES
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
RESUMEN
Estudios de prueba de concepto que demuestran la reparación farmacológica de la función CFTR en células epiteliales nasales derivadas de sujetos con FQ con la mutación W1282X-CFTR. Se observó una restauración sólida de la actividad de CFTR con moduladores de CFTR en combinación con un inhibidor de la degradación mediada sin sentido (NMD), un proceso que reconoce y destruye las transcripciones que contienen mutaciones sin sentido ('mutaciones X').
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Septiembre de 2020
Rescate funcional de c.3846G> A (W1282X) en cultivos nasales derivados de pacientes logrados por inhibición de la descomposición mediada sin sentido y moduladores de proteínas con mecanismos de acción complementarios
AUTORES
Onofrio Laselva, Paul DW Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini NA Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
RESUMEN
En este estudio, el equipo de investigadores dirigió células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas para convertirlas en células basales de las vías respiratorias, una población de células madre clave del epitelio de las vías respiratorias. Estas células cultivadas en laboratorio pueden autorrenovarse, diferenciarse en múltiples tipos de células de las vías respiratorias y modelar características de enfermedades como el asma, la fibrosis quística y la discinesia ciliar primaria, lo que ofrece una potente herramienta para estudiar los trastornos de las vías respiratorias y avanzar en la medicina regenerativa.
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PULMONOLOGÍA PEDIÁTRICA
Julio de 2020
Terapia de combinación de ataluren / ivacaftor: dos ensayos N-de-1 en pacientes con fibrosis quística con mutaciones sin sentido
AUTORES
Jacelyn E. Peabody Palanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
RESUMEN
Estudio clínico que prueba la hipótesis de que ivacaftor en combinación con el fármaco de lectura directa ataluren podría ser beneficioso para sujetos con FQ con mutaciones sin sentido. No se observó ningún beneficio significativo en dos sujetos, con ivacaftor o ivacaftor y ataluren; sin embargo, se observaron algunos beneficios de importancia desconocida, incluidos aumentos menores en la función pulmonar y el índice de masa corporal.
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INFORMES CIENTÍFICOS
Noviembre de 2019
Terapia de 'copotenciador' de potencia nanomolar para la fibrosis quística causada por un subconjunto definido de mutantes de CFTR de función mínima
AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMEN
El cribado de alto rendimiento se utiliza para identificar cuatro clases adicionales de copotenciadores, moduladores de CFTR que funcionan junto con potenciadores existentes como Ivacaftor para activar varios mutantes de CFTR raros, incluido CFTR1281 (el producto proteico generado por la mutación. W1282X) y N1303K-CFTR. Estos estudios representan la progresión continua de un nuevo paradigma modulador que podría tener utilidad terapéutica para varias mutaciones raras de CFTR sin una terapia actualmente disponible.
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NATURALEZA
Marzo de 2019
Los canales iónicos de moléculas pequeñas aumentan las defensas del huésped en el epitelio de las vías respiratorias de la fibrosis quística
AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh , Martin D. Burke
RESUMEN
Trabajo pionero de Marty Burke, Universidad de Illinois Urbana-Champaign, para desarrollar una nueva terapia para la FQ mediante la reutilización de un fármaco existente: la anfotericina B. En colaboración con la Universidad de Iowa, los estudios en el cerdo con FQ revelaron el beneficio terapéutico potencial de la anfotericina. B en la restauración de los mecanismos de defensa inmunológica pulmonar.
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COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA
Febrero de 2019
ARN de transferencia diseñados para la supresión de codones de terminación prematura
AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr. , Christopher A. Ahern
RESUMEN
Desarrollo terapéutico de ARN de transferencia (ARNt) para reconocer mutaciones sin sentido que causan enfermedades, como W1282X, en el gen CFTR y permitir la síntesis de la proteína CFTR de longitud completa. Este proyecto fue dirigido por Chris Ahern y John Lueck en la Universidad de Iowa e involucró a científicos del Instituto Wistar en Filadelfia, PA, y del laboratorio de Terapéutica CFF en Lexington, MA. La progresión del proyecto sigue siendo una prioridad de Emily's Entourage con fondos para que James Dhalman en Georgia Tech trabaje en la entrega de ARNt terapéuticos al pulmón.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Septiembre de 2018
Terapia combinada de potenciadores (co-potenciadores) para la FQ causada por mutantes de CFTR, incluido N1303K, que responden mal a potenciadores únicos
AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W.Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMEN
Un segundo manuscrito para el grupo Verkman, en la Universidad de California, San Francisco, amplía el concepto de usar Ivacaftor con un segundo potenciador (un co-potenciador) para elevar significativamente la actividad de una segunda mutación rara de CFTR (N1303K). Es importante destacar que este estudio también incluye la primera demostración de que W1282X-CFTR puede ser activado por Ivacaftor y un co-potenciador en células epiteliales nasales humanas.
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REVISTA DE FIBROSIS QUÍSTICA
Enero de 2017
Beneficio terapéutico observado con el potenciador de CFTR, ivacaftor, en un paciente con FQ homocigoto para la mutación sin sentido W1282X CFTR
AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
RESUMEN
Estudio clínico realizado por el Dr. Steven M. Rowe de la Universidad de Alabama en Birmingham que demostró un beneficio terapéutico significativo del uso de Ivacaftor (VX-770) en un sujeto con FQ homocigoto W1282X. Los beneficios clínicos (reducción de las exacerbaciones pulmonares, aumento de peso, reducción del uso de insulina) respaldan el uso no autorizado de este fármaco para la FQ en sujetos con FQ W1282X.
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LA REVISTA DE QUÍMICA BIOLÓGICA
Enero de 2017
Correctores y potenciadores Función de rescate del producto de traducción del regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR) W1282X truncado
AUTORES
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
RESUMEN
Proyecto de descubrimiento de fármacos realizado en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. El estudio identificó potentes 'correctores' y 'potenciadores' para la forma truncada de CFTR producida por la mutación W1282X, y validó un enfoque terapéutico para la mutación W1282X similar al utilizado para delF508.
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