Terapias genéticas para los 10% finales: lo que se avecina
Durante años, el potencial de desarrollo de la terapia genética ha sido una fuente de cautelosa esperanza para la comunidad de fibrosis quística (FQ), especialmente para aquellos en el último 10% que no se benefician de los moduladores CFTR actuales. A lo largo de los años, la investigación ha avanzado significativamente y, recientemente, múltiples terapias genéticas han pasado a ensayos clínicos.
Con todos los nuevos avances y actualizaciones, es comprensible que surjan muchas preguntas sobre estas terapias: las promesas, los retos, los plazos y mucho más. Para responder a estas preguntas, así como para poner al día a la comunidad sobre la investigación presentada durante nuestro simposio científico más reciente, Emily's Entourage (EE) organizó un seminario web especial...Actualizaciones de la terapia génica en la FQ: resumen del simposio científico y preguntas y respuestas-compartiendo los últimos avances y lo que significan para los que están en la 10% final.
El acto contó con la participación de tres destacados investigadores y clínicos de la FQ:
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSF, National Jewish Health
- Doctor Patrick HarrisonCentro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati
- Dr. Paul McCray, Jr.Universidad de Iowa
Moderada por Chandra Ghose, PhD, Directora Científica de EE, la conversación ofreció una visión clara de las terapias genéticas de la FQ, desde los apasionantes avances y las estrategias innovadoras hasta los retos pendientes.
Puntos clave: Lo que está por venir
Aunque la ciencia que subyace a las terapias genéticas es compleja, el mensaje central de nuestro panel de expertos fue claro: estamos más cerca que nunca. Estos avances ya no son sólo teóricos: están tomando forma en laboratorios y centros de investigación clínica, ofreciendo una auténtica esperanza a quienes se encuentran en los últimos 10%.
1. Las herramientas de edición genética están reescribiendo lo que es posible
En el laboratorio, las herramientas de edición de genes como CRISPR, la edición de bases y la edición primaria permiten corregir con precisión las mutaciones del gen CFTR a nivel del ADN. Esto representa un gran avance con respecto a los tratamientos actuales, que solo tratan los síntomas, ya que tienen el potencial de corregir la causa principal de la fibrosis quística.
Algunos enfoques ya han demostrado resultados prometedores en células cultivadas en laboratorio y en modelos animales. Aunque persisten problemas como la administración a las células pulmonares y la duración de las modificaciones, estos avances plantean la posibilidad de un tratamiento único y permanente en el futuro.
2. La entrega sigue siendo la próxima gran frontera
La capacidad de corregir o sustituir los genes defectuosos es sólo una parte de la ecuación. El otro reto, y posiblemente el mayor, es hacer llegar estas terapias de forma eficaz a las células pulmonares, el principal foco de daño de la fibrosis quística.
Los pulmones presentan un entorno especialmente difícil: la mucosidad espesa, la inflamación y las defensas inmunitarias del organismo actúan como barreras que pueden degradar o bloquear los tratamientos. Para hacer frente a esta situación, los investigadores están desarrollando y probando diversos vehículos de administración:
- Nanopartículas lipídicas (LNP): Diminutos portadores a base de grasa similares a los utilizados en las vacunas COVID-19, diseñados para administrar el ARNm por vía inhalatoria.
- Vectores virales: Virus modificados que pueden insertar con seguridad ADN o ARN en células diana.
- Partículas similares a virus y péptidos: Diseñado para imitar a los virus sin desencadenar fuertes reacciones inmunitarias.
Además, los científicos están explorando formas de mejorar el acceso de la terapia a las células utilizando tratamientos existentes para la fibrosis quística, como la solución salina hipertónica, que puede diluir la mucosidad y mejorar la administración.
3. Iniciar el tratamiento antes del nacimiento
Uno de los debates más llamativos se centró en in-utero tratar la fibrosis quística incluso antes de que nazca el bebé.
Los primeros estudios en animales sugieren que administrar el tratamiento durante el embarazo podría proteger de daños precoces a órganos como los pulmones, el páncreas y el aparato reproductor. Por ejemplo, tras el tratamiento con moduladores de CFTR, algunos modelos mostraron una mejora de la función pancreática al nacer y una incidencia mucho menor de complicaciones como el íleo meconial. Estos resultados también se han comunicado en estudios de casos en personas.
Al considerar la posibilidad futura de administrar terapias genéticas in utero, el entorno fetal ofrece ventajas únicas. Por ejemplo, un sistema inmunitario más tolerante, un acceso más fácil a las células madre y un tamaño corporal más pequeño que permite que las terapias lleguen a más tejidos con menos medicación. Para el feto identificado con FQ en el útero (normalmente en el segundo trimestre), esta terapia podría revertir algunos de los daños que se produjeron al principio del embarazo y evitar que se produzcan más daños.
Un vistazo al mundo real: Tratamiento in utero de la fibrosis quística
¿Tiene curiosidad por saber cómo podría ser esto en la práctica? Una pareja compartió cómo utilizaron moduladores de CFTR durante el embarazo -bajo supervisión médica- para mejorar los resultados de salud de su hija con FQ. Lea su historia en el blog de EE.
4. Los ensayos clínicos ya están en marcha
Actualmente hay más ensayos de terapia genética en curso o en fase de reclutamiento que nunca. Estos estudios abarcan una amplia gama de enfoques, incluidas las terapias con ARNm administrado por PNL, la administración de ADN y diversos vectores virales diseñados para transportar instrucciones genéticas corregidas a las células.
Y lo que es más importante, muchas de estas terapias son diagnóstico de mutacioneslo que significa que pretenden ser eficaces para todas las personas con FQ, independientemente de su mutación. Esto incluye también a los que no se benefician de los moduladores CFTR existentes, como los que tienen mutaciones raras y sin sentido. Aunque estos ensayos se encuentran todavía en fases tempranas y los resultados son inciertos y llevarán tiempo, el hecho de que ahora se estén probando en ensayos representa un progreso y una esperanza reales, especialmente para aquellos en la 10% final que durante mucho tiempo se han quedado sin opciones.
5. Hay mucho que considerar, y eso está bien.
Participar en un ensayo de terapia génica es una decisión personal que conlleva muchas consideraciones. Además de pensar en la seguridad, los posibles beneficios y la dosificación, los participantes también tienen que tener en cuenta factores prácticos: el tiempo que tienen que ausentarse del trabajo o la escuela, los desplazamientos a los centros de ensayo, el cuidado de los niños, la elegibilidad en función del estado de salud o el tipo de mutación y las posibles repercusiones en las terapias actuales, como los moduladores. Los panelistas hicieron hincapié en que es normal -y esperable- tener preguntas e inquietudes.
Herramientas como CF Clinical Trial Connect (CTC)-una base de datos mundial de pacientes creada por Emily's Entourage- están diseñados para ayudar a emparejar a las personas con oportunidades de ensayos que puedan ser una buena opción, en función de su perfil único. Junto con el apoyo de los equipos de atención, los coordinadores de ensayos y los defensores de la comunidad, las personas pueden tomar decisiones informadas que se ajusten a sus necesidades de salud y estilo de vida.
Resumen de preguntas y respuestas: sus dudas más acuciantes, resueltas
A continuación encontrará una recopilación de las principales preguntas del acto y algunas que no tuvimos tiempo de tratar, todas ellas respondidas por nuestros expertos.
P: ¿Por qué no se ha desarrollado aún la terapia génica para la fibrosis quística y a qué órganos se dirigen las terapias actuales?
A: La terapia génica para la fibrosis quística es especialmente difícil porque la mucosidad espesa, la inflamación y las defensas inmunitarias dificultan la administración de tratamientos en los pulmones. La mayoría de los ensayos actuales se centran en los pulmones, donde la FQ provoca los síntomas más graves, aunque las terapias futuras podrían dirigirse a otros órganos como el páncreas o el hígado.
P: ¿Son las terapias genéticas específicas para cada mutación y qué progresos se están haciendo hacia tratamientos para las 10% restantes?
A: Muchas, pero no todas las terapias genéticas en ensayos clínicos son agnósticas a las mutaciones, lo que significa que deberían funcionar para todas las mutaciones de FQ, incluidas las mutaciones raras y sin sentido en el 10% final. En julio de 2025, múltiples tratamientos genéticos, como la terapia génica, el ARNm (ambos agnósticos de la mutación) y los oligonucleótidos antisentido (específicos de la mutación), se encontraban en ensayos clínicos y se esperaban datos preliminares en un plazo de 12 a 18 meses.
P: ¿Qué deben esperar los participantes en cuanto a compromisos de tiempo, elegibilidad para futuros ensayos y ayudas para viajes?
A: Los requisitos de los ensayos varían: las terapias de ARNm actualmente en fase de prueba requieren visitas frecuentes durante semanas, mientras que las terapias génicas en fase de prueba son de dosis única con seguimientos más prolongados. La participación en determinados ensayos podría afectar a la elegibilidad para otros, especialmente los ensayos de terapia génica que utilizan vectores virales. Muchos ensayos ofrecen ayuda para el viaje, y los participantes suelen recibir una compensación por el viaje, el alojamiento y el tiempo libre del trabajo.
P: ¿Cuáles son los riesgos y efectos secundarios conocidos de las terapias genéticas, y pueden administrarse estos tratamientos más de una vez si es necesario?
A: Los riesgos y la capacidad de readministrar terapias genéticas varían según la tecnología. Por ejemplo, los ensayos con lentivirus pretenden obtener beneficios a largo plazo con una sola dosis, pero requieren 15 años de seguimiento de la seguridad debido a los posibles riesgos poco frecuentes de la integración genética. En el caso de las terapias de edición génica (que aún no se han sometido a ensayos clínicos con FC), no está claro si será necesario repetir la dosis, sobre todo si se consigue tratar células progenitoras de larga duración. Estas respuestas se irán aclarando a medida que avancen los ensayos.
P: Con la aparición de muchos métodos de administración no virales, ¿por qué se sigue apostando por los vectores virales?
A: Tanto los métodos virales como los no virales tienen pros y contras. Los vectores virales constituyen la base de múltiples terapias genéticas actualmente aprobadas para enfermedades distintas de la FQ. Los vectores no virales para inhalación resultan prometedores en estudios de laboratorio, pero su seguridad y eficacia en humanos aún no están demostradas. Los vectores virales pueden ser más adecuados para determinadas terapias, como algunos enfoques de edición genética. Los ensayos clínicos aclararán cuáles son los mejores métodos.
P: ¿Cuáles son las expectativas realistas en cuanto a los resultados de la terapia genética en comparación con los moduladores de CFTR, y qué ocurre si una terapia no funciona?
A: La aprobación regulatoria puede requerir una modesta mejora de la función pulmonar -alrededor de 2-4% de aumento del FEV1, similar a los primeros moduladores de CFTR. Si surgen problemas de seguridad, comités independientes supervisan los ajustes del ensayo. Si un tratamiento no resulta beneficioso, los investigadores analizan los datos para identificar las causas, como problemas de administración o dosificación. Es importante buscar múltiples enfoques terapéuticos para diversificar nuestra cartera y maximizar nuestras posibilidades de éxito.
P: ¿Cómo varía el acceso mundial a las terapias génicas según el lugar?
A: Probablemente sea demasiado pronto para saber exactamente cómo variará el acceso a las terapias génicas de la FQ a escala mundial. Sin embargo, al observar las terapias génicas para otras enfermedades, algunos patrocinadores han empezado a explorar mecanismos para apoyar un acceso internacional más amplio.
P: ¿Existen bloqueantes ENaC inhalados que se utilicen actualmente para la enfermedad pulmonar de la FQ?
A: En la actualidad, no hay bloqueadores de los ENaC inhalados aprobados para el tratamiento de la enfermedad pulmonar de la FQ.
Esperanza real, trabajo real por delante
Durante años, el 10% final ha esperado, anhelando y aguantando, mientras veía cómo las vidas de sus amigos con FQ se transformaban radicalmente con la introducción de los moduladores de CFTR. La terapia génica ha estado cerca, pero no ha llegado. Pero ahora eso está cambiando.
Queda mucho trabajo por hacer: preguntas que responder, ensayos que completar, retos que resolver. Pero están surgiendo opciones reales y se está generando un impulso impulsado por científicos brillantes, médicos dedicados y personas con FQ valientes y resistentes que se niegan a aceptar el actual panorama terapéutico de la FQ como statu quo.
En Emily's Entourage corremos hacia adelante, por los avances que nos esperan, por las vidas que cambiarán y por la convicción de que nadie debe quedarse atrás. No podemos llegar lo suficientemente rápido.
Vea el seminario web completo
Si se perdió el acto o quiere volver a ver los momentos clave, el ya está disponible la grabación completa:
