Subvenciones otorgadas

Dirigido por el Dr. Ilya Finkelstein, este proyecto está desarrollando una innovadora tecnología de edición genética denominada "editores retron" para tratar las mutaciones de la fibrosis quística que no responden a los moduladores CFTR actuales. A diferencia de los métodos tradicionales, los editores retron pueden sustituir de forma segura segmentos enteros del gen CFTR, lo que ofrece esperanzas a las personas que no se benefician de las terapias existentes. La investigación pretende restablecer la función pulmonar corrigiendo con precisión las mutaciones con mayor seguridad y eficacia.

Dirigido por el Dr. Andrei Korostelev, de la Facultad de Medicina Chan de la UMass, este proyecto está desarrollando un nuevo tratamiento para la fibrosis quística causada por mutaciones sin sentido, es decir, "señales de parada" genéticas que impiden la producción de la proteína CFTR completa y funcional. Mediante un enfoque muy específico denominado oligonucleótidos antisentido de lectura (R-ASO), el equipo pretende ayudar a las células a ignorar estas señales de parada defectuosas y restablecer la función proteica adecuada. Con el apoyo de Emily's Entourage, el proyecto está trabajando para perfeccionar y administrar esta terapia personalizada, aportando una esperanza renovada a quienes padecen mutaciones sin sentido de la FQ, que forman parte del 10% de personas con FQ que aún esperan tratamientos dirigidos a mutaciones.

Dirigido por la Dra. Anca Segall, de la Universidad Estatal de San Diego, este proyecto se centra en la optimización de la terapia fágica para el tratamiento de la multirresistencia a los fármacos. Achromobacter una amenaza urgente y poco estudiada para los enfermos de FQ y, en especial, para los que no se benefician de los moduladores de CFTR. El equipo identificará las combinaciones fago-antibióticos más eficaces y estudiará cómo Achromobacter evoluciona la resistencia, con el objetivo de resensibilizar las bacterias a los antibióticos y mejorar los resultados del tratamiento. Este enfoque innovador tiene el potencial de ofrecer terapias que salven vidas a los últimos 10% de la comunidad de FQ que aún esperan un gran avance.

Dirigido por el Dr. David Liu, del Instituto Broad del MIT y Harvard, este proyecto pretende desarrollar estrategias personalizadas de edición primaria para corregir unas 100 mutaciones de la fibrosis quística (FQ) que actualmente no cuentan con terapias moduladoras del CFTR aprobadas. Mediante una técnica de cribado lentiviral de alto rendimiento combinada con un modelado computacional avanzado, el equipo identificará y optimizará rápidamente enfoques de edición génica adaptados a cada mutación. Esta investigación ofrece una esperanza renovada para el 10% final de personas con mutaciones que les hacen inelegibles para moduladores CFTR, acelerando el camino hacia tratamientos transformadores..

Este proyecto se centra en el desarrollo y la aplicación de bacteriófagos para combatir patógenos resistentes a los antibióticos en la fibrosis quística (FQ), que se caracteriza por infecciones respiratorias recurrentes y resistentes a los tratamientos. Mediante la ampliación de las colecciones de fagos, la mejora de las gamas de huéspedes y la evaluación de regímenes combinados de antibióticos y fagos, el proyecto pretende establecer un arsenal terapéutico sólido y llevar la terapia con fagos a la clínica para combatir los patógenos resistentes a los antibióticos prevalentes en personas con FQ.

Dirigido por el Dr. Paul McCray, este proyecto pretende avanzar en el tratamiento de la fibrosis quística mejorando la administración de la carga terapéutica mediante variantes avanzadas de la cápside del AAV. El equipo pretende identificar las cápsides más eficaces para administrar tratamientos a los epitelios de las vías respiratorias humanas y evaluar su eficacia. Este enfoque innovador tiene el potencial de proporcionar resultados curativos para el 10% de personas con FQ que no se benefician de las terapias existentes.

Este estudio piloto probará los efectos de una combinación de terapias aprobadas que incluyen el modulador CFTR, Trikafta, para las mutaciones CFTR que no responden a los moduladores CFTR solos.

El objetivo del proyecto es crear una vía respiratoria de ratón parcialmente humanizada para probar la eficacia de los métodos de administración de genes. A continuación, el equipo utilizará este sistema para evaluar la capacidad de dos agentes específicos para administrar genes a las células epiteliales de las vías respiratorias humanas: un vector de virus adenoasociado (AAV) y una nanopartícula lipídica (LNP), con el objetivo de comprender las preferencias de los agentes de administración para determinados tipos de células de las vías respiratorias humanas y la longevidad de los efectos de la administración de genes.

La investigación del Dr. Clarke se centra en investigar estrategias novedosas para corregir una variante rara del gen CFTR en la FQ. La estrategia de investigación de su equipo incluye varios enfoques para caracterizar y validar plenamente el diseño y la administración de nuevos oligonucleótidos antisentido (ASO) de conmutación por empalme para la variante c.2988+1G>A de CFTR, que es una de las variantes de CFTR más comunes en las personas con FQ de ascendencia africana, pero que no es abordada por los moduladores de CFTR actualmente disponibles. Se espera que los datos obtenidos en el proyecto CF-Splice proporcionen una vía de beneficio clínico a las personas con FQ en el mundo real, en particular a las de ascendencia africana, al tiempo que allanan el camino para tratar otras variantes de CFTR.

Este proyecto optimizará los lípidos multifuncionales para mejorar aún más su seguridad y eficacia para la administración repetida en aerosol de un plásmido de ADN terapéutico que codifica el gen CFTR y evaluará su transfección génica in vitro e in vivo y su seguridad en un modelo animal. Tras la demostración de la eficacia de los lípidos ionizables multifuncionales propuestos mediante la administración en aerosol en este proyecto, los investigadores seguirán explorando la PNL para la administración sistémica de ácidos nucleicos terapéuticos para tratar la FQ, lo que puede producir una eficacia terapéutica más prolongada que la administración en aerosol. Los lípidos ionizables multifuncionales optimizados pueden proporcionar una plataforma de administración segura y eficiente para la administración local y sistémica repetida de diversos ácidos nucleicos terapéuticos para el tratamiento de los últimos 10% de las personas con FQ.

Esta investigación explora el desarrollo de vehículos poliméricos para mejorar la administración de terapias basadas en ácidos nucleicos a tejidos y células diana del organismo, principalmente el pulmón y el tracto gastrointestinal. El objetivo final es desarrollar vehículos eficaces para la administración selectiva de fármacos basados en ácidos nucleicos. en vivo administración terapéutica de ácido nucleico a los epitelios de los pulmones y el tracto gastrointestinal, abordando los retos únicos que plantea la mutación sin sentido W1282X de la FQ.

Mientras que las terapias moduladoras de CFTR altamente eficaces están ahora disponibles para 90% de las personas con FQ que tienen al menos una copia de la mutación genética más común, F508del, aproximadamente 10% de la comunidad de FQ con mutaciones sin sentido u otras raras de FQ, no se benefician de estas terapias que salvan vidas. El trabajo del Dr. Farinha se centra en restablecer la proteína CFTR para aquellos que se encuentran en el último 10% de la comunidad de la FQ. Su investigación tiene como objetivo investigar los genes y proteínas alterados y utilizarlos para encontrar nuevos objetivos que puedan impulsar el rescate de CFTR en individuos con mutaciones de clase I.

Con esta subvención, el profesor Martin, en colaboración con la empresa biotecnológica OmniSpirant Therapeutics, pretende avanzar en el desarrollo de una plataforma de terapia génica inhalada para la fibrosis quística. Esta tecnología se basa en nanopartículas biológicas no virales llamadas vesículas extracelulares (VE) que se producen a partir de células madre. Las mutaciones sin sentido de la FQ dan lugar a una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) truncada y no funcional. La terapia génica está diseñada para transportar y suministrar una plantilla genética productora de proteínas para la proteína CFTR de longitud completa, abordando así la FQ a nivel genético.

Antes de poder utilizar un fármaco o tratamiento en ensayos clínicos humanos, es necesario probarlo en un modelo animal para evaluar su seguridad y eficacia. Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de modelos animales apropiados con una mutación sin sentido del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Estudios previos demuestran que el hurón es una especie ideal para un modelo de FQ porque desarrolla una enfermedad pulmonar que conduce a la insuficiencia respiratoria y desarrolla enfermedades pancreáticas que conducen a la diabetes relacionada con la FQ. El objetivo de este proyecto es generar un modelo de hurón de FQ que contenga la mutación W1286X en el gen CFTR, similar a la mutación humana W1282X. El modelo de hurón se utilizará para comprobar si el tratamiento con múltiples fármacos puede reducir los síntomas de la enfermedad en el hurón. Este nuevo modelo de hurón W1286X ofrece una nueva oportunidad para acelerar la identificación de enfoques terapéuticos eficaces y seguros, acortando significativamente el curso de la identificación de nuevos fármacos o nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con la mutación CFTR-W1282X, y potencialmente otras mutaciones sin sentido, de maneras que los sistemas basados en células o los modelos de roedores no permitirán.

Las terapias de edición genética capaces de reparar el gen defectuoso asociado a la fibrosis quística tienen el potencial de lograr una cura permanente de la enfermedad. Actualmente existe una tecnología que puede corregir eficazmente la mutación y restaurar la proteína clave que interviene en el funcionamiento normal de las células y los pulmones. Sin embargo, es difícil administrar esta terapia al paciente sin que se degrade en el organismo. Este proyecto examinará e identificará portadores farmacéuticos -o materiales para transportar la carga de la terapia génica- que puedan protegerla de la degradación y, en última instancia, hacerla llegar a los pulmones como medicamentos inhalados.

La disfunción mitocondrial es un problema que a menudo se pasa por alto en las personas con FQ. Se caracteriza por el deterioro de la producción de energía y la generación de grandes cantidades de radicales libres tóxicos para todas las células del organismo. Su trabajo representa un enfoque novedoso para la FQ por el uso de un modulador mitocondrial, MP-101, que reduce la producción de radicales libres y la sobrecarga de calcio mitocondrial, reduciendo así las respuestas inflamatorias y el consiguiente daño tisular. El MP-101 se ensayará en un modelo de FQ en hurón y, si tiene éxito, podría probarse en pacientes con FQ.

Los conocimientos sobre la función del CFTR y la expresión de los tipos celulares han avanzado mucho desde su descubrimiento en 1989. Actualmente, 90% de las personas con FQ se benefician de terapias dirigidas a mutaciones que restauran la función de sus mutaciones CFTR. Sin embargo, el 10% restante de personas con FQ no puede beneficiarse de estos fármacos porque producen muy poca o ninguna proteína funcional. El objetivo de este proyecto es reparar las mutaciones de CFTR en sitios específicos mediante una enzima modificada, denominada editor de bases de adenina (ABE). El equipo del Dr. Sinn se centrará en hacer llegar la ABE a un número suficiente de células de las vías respiratorias para que sea terapéutica. El proyecto utilizará partículas naturales, llamadas vesículas extracelulares (VE), que producen la mayoría de las células del organismo. Estas partículas son muy pequeñas y han evolucionado hasta convertirse en mensajeros celulares capaces de transportar pequeñas moléculas y proteínas entre las células. El laboratorio del Dr. Sinn ya ha demostrado que las VE pueden transportar pequeños ARN y proteínas a las células de las vías respiratorias. Como parte de esta subvención, probarán si pueden empaquetar y transportar EBA para corregir muchas de las raras mutaciones CFTR sin sentido.

Las infecciones bacterianas pulmonares, en concreto las infecciones farmacorresistentes, impulsan la progresión de la enfermedad y la mortalidad en las personas con FQ. Entre las peores se encuentran las infecciones por MNT, que suelen ser resistentes a los antibióticos disponibles y pueden descalificar a las personas para un trasplante de pulmón en muchos centros de trasplante. Además, estas infecciones pueden ser especialmente graves en pacientes postrasplantados que toman fármacos inmunosupresores. El objetivo de este proyecto es explorar los bacteriófagos, también conocidos como fagos, como posible opción de tratamiento para personas con infecciones por MNT. Los fagos matan eficazmente a sus huéspedes bacterianos, tienen perfiles de seguridad sólidos y pueden utilizarse junto con antibióticos con la posibilidad de obtener beneficios aditivos, o incluso sinérgicos. El equipo del Dr. Hatfull se centrará en identificar, preparar y suministrar fagos para uso compasivo en el tratamiento de infecciones por MNT en personas con FQ que han agotado otras opciones terapéuticas. Sus experiencias se utilizarán para optimizar el cribado, la preparación y la estabilidad de los fagos.

La edición primaria puede escribir nueva información genética en el genoma de forma muy precisa sin causar daños en el ADN huésped, ya que no se inducen roturas de la doble cadena de ADN. Cada vez hay más pruebas de la versatilidad, eficacia y seguridad de la edición primitiva, pero se necesita más investigación para estudiar su potencial para la FQ y su capacidad para corregir las mutaciones CFTR. Este proyecto explora el uso de la edición primaria para corregir mutaciones específicas de CFTR, la posibilidad de aprovechar las partículas similares a virus (VLPs) para administrar la edición primaria de una manera segura y eficiente, y si las VLPs pueden penetrar eficientemente a través de la mucosa de la FQ y entrar y editar genéticamente las células epiteliales de las vías respiratorias de la FQ.

Este proyecto de investigación en colaboración entre equipos del Centro Médico de la Universidad de Rochester y el Centro Médico Universitario de Utrecht (Países Bajos) tiene como objetivo explorar el uso de los ACE-tRNA para producir la proteína CFTR de longitud completa y totalmente funcional. Estudios anteriores sobre la tecnología ACE-tRNA han arrojado resultados prometedores, lo que indica que ahora está justificada una mayor investigación de los ACE-tRNA en modelos celulares derivados de pacientes. Los dos equipos colaborarán para caracterizar la función CFTR en células derivadas de pacientes tras el tratamiento con ACE-tRNA.

La resistencia bacteriana a los antibióticos actuales se está convirtiendo en un problema cada vez mayor, lo que resulta en una mayor morbilidad y mortalidad. En personas con fibrosis quística (FQ), Staphylococcus aureus, incluso resistentes a la meticilina S. aureus (MRSA), se observa con frecuencia y causa infecciones en la nariz que posteriormente sembran los pulmones. En este proyecto, se investigará la utilidad de las lisinas de fagos para controlar las infecciones por MRSA. Las lisinas representan una alternativa a los antibióticos, ya que utilizan un mecanismo completamente distinto de los antibióticos para matar las bacterias. Para especies bacterianas alternativas, no se ha observado resistencia a las lisinas. Además, las lisinas se pueden administrar tanto de forma sistémica como en aerosol. Por lo tanto, las lisinas específicas de MRSA pueden tener ventajas sobre los enfoques antimicrobianos convencionales, prevenir infecciones crónicas y aumentar la calidad de vida de las personas que viven con FQ.

La fibrosis quística (FQ) es causada por mutaciones que limitan la funcionalidad en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que puede provocar insuficiencia respiratoria. La mutación sin sentido W1282X conduce a la producción de un gen CFTR más corto que está presente en niveles bajos, lo que lo hace parcialmente funcional, debido a un mecanismo de control de calidad celular llamado desintegración de ARNm mediada por sin sentido (NMD). Este proyecto utiliza un enfoque novedoso que incluye el corte y empalme de pre-ARNm para eliminar el exón 23, la región del gen CFTR que contiene la mutación W1282X, para aumentar la función del gen CFTR en individuos con una mutación W1282X de CF. Por lo tanto, este proyecto investiga esta estrategia mediante el desarrollo de oligonucleótidos antisentido (ASO) sintéticos que pueden inducir la omisión del exón 23 de la secuencia de pre-ARNm para lograr una mayor funcionalidad en el gen CFTR mutado.  

Las personas que viven con FQ siguen siendo susceptibles a las infecciones bacterianas y por lo general requieren regímenes de antibióticos extensos para mantener las vías respiratorias despejadas. Infecciones por meticilina resistente Staphylococcus aureus (MRSA) son un desafío para toda la vida y se necesitan nuevas estrategias para controlarlos. Esta aplicación investigará dos estrategias novedosas para combatir el MRSA. El primer enfoque tiene como objetivo desarrollar una vacuna para MRSA. Las vacunas convencionales emplean fragmentos de proteínas de un patógeno para producir una respuesta inmunitaria. Por el contrario, este proyecto utilizará ADN sintético y se basará en el cuerpo humano para generar el fragmento de proteína, un enfoque que tiene muchas ventajas, incluida la activación de la inmunidad basada en anticuerpos y células, y una producción y almacenamiento de fármacos más fáciles. El segundo enfoque desarrollará anticuerpos diseñados contra MRSA con actividad antimicrobiana mejorada en relación con los anticuerpos anti-MRSA endógenos. Como en el primer objetivo, este estudio utilizará ADN para entregar la información genética para codificar estos anticuerpos terapéuticos, una estrategia que permite la administración sostenida y reduce los costos de los medicamentos. Estos enfoques se desarrollarán inicialmente utilizando un aislado clínico derivado de un sujeto con FQ. Se prevé que este enfoque personalizado podría aplicarse a otros patógenos bacterianos resistentes a los antimicrobianos que afectan a la FQ.

Las personas con fibrosis quística (FQ) tienen un gran riesgo de desarrollar infecciones pulmonares recurrentes. Estas infecciones a menudo son causadas por bacterias resistentes a los antibióticos como MRSA. Este proyecto tiene como objetivo desarrollar un panel de fagos dirigidos a MRSA que trabajen colectivamente para eliminar o reducir MRSA en los pulmones de las personas con FQ. Al desarrollar un banco de fagos MRSA bien caracterizado, este proyecto promoverá el desarrollo racional de cócteles de fagos MRSA para su uso en el manejo de la FQ y hará que esta colección esté ampliamente disponible para médicos e investigadores de todo el mundo para facilitar la terapia con fagos que salvan vidas.

Se necesitan modelos que permitan probar nuevas terapias para tratar la mutación sin sentido de CFTR. Craig Hodges y sus colegas de la Case Western Reserve University están creando nuevos modelos de ratón que contienen la mutación W1282X en el gen CFTR. Existen varios modelos de ratón CF, incluidos los modelos que contienen las mutaciones F508del, G551D o G542X. El objetivo de esta propuesta es generar modelos bien caracterizados que puedan ser distribuidos a laboratorios (académicos o industriales) enfocados en desarrollar o probar estrategias terapéuticas específicamente para la mutación W1282X, o para mutaciones sin sentido de la FQ en general.

S. aureus es una bacteria resistente a múltiples fármacos (MDR) que causa infecciones pulmonares en personas con FQ a partir de una edad temprana. Las infecciones causadas por bacterias MDR contribuyen directamente a la morbilidad y la mortalidad, ya que los médicos se ven obligados a depender de un arsenal cada vez menor de antibióticos. En aquellos persistentemente infectados con S. aureus, la reducción de la carga bacteriana podría tener un impacto positivo significativo en la función pulmonar, las exacerbaciones pulmonares y la calidad de vida. La terapia con fagos aprovecha los bacteriófagos (virus específicos de bacterias) que atacan a las bacterias y las matan. Cuando se usan terapéuticamente, estos fagos pueden matar bacterias que expresan factores de virulencia específicos que les permiten causar infección. La financiación de EE permitirá realizar más esfuerzos de desarrollo de terapias basadas en fagos en el tratamiento de infecciones asociadas a la FQ.

La entrega de ácidos nucleicos a los pulmones, incluidos los ARNt, es una alternativa prometedora enfoque para la terapia de la FQ. Sin embargo, dirigir los ácidos nucleicos a las células apropiadas del pulmón sigue siendo un desafío importante. Utilizando enfoques de vanguardia, el laboratorio de Dahlman tiene como objetivo desarrollar agentes de administración optimizados específicos para los pulmones llamados nanopartículas para facilitar la administración de ácidos nucleicos. El objetivo general de este proyecto es acelerar la velocidad a la que se pueden utilizar las nanopartículas para tratar la FQ.

Los fondos de estímulo de Emily's Entourage se utilizarán para comprar un equipo especializado, llamado cámaras de Ussing, que son la forma estándar de oro para medir la actividad de CFTR en las células epiteliales de las vías respiratorias y determinar la eficacia de la terapéutica del desarrollo de la FQ. Específicamente, las cámaras Ussing se utilizarán para probar la eficacia de los ARNt de ACE que suprimen sin sentido, desarrollados a través de una subvención de investigación previa de Emily's Entourage.

El objetivo de este proyecto es investigar si los moduladores CFTR actuales o en investigación son efectivos en organoides derivados de sujetos con FQ con la mutación W1282X.

Estudios anteriores apoyados por Emily's Entourage revelaron que KALYDECO proporciona un beneficio terapéutico en algunos sujetos con FQ con la mutación W1282X. Estos estudios de provocación se ampliarán en más ensayos clínicos n-de-1 para evaluar si los beneficios clínicos pueden mejorarse aún más con una terapia correctora-potenciadora aprobada.

Combinando experiencia en cultivo celular, evaluación funcional CFTR, desarrollo terapéutico y práctica clínica, este proyecto evaluará si los enfoques terapéuticos disponibles modulan propiedades clave, incluido el transporte de iones y el aclaramiento mucociliar, en células epiteliales de las vías respiratorias derivadas de sujetos con FQ con la mutación W1282X..

La FQ es causada por la pérdida de función del canal iónico CFTR. El desarrollo de formas alternativas para restaurar la función del canal faltante independientemente del CFTR es una necesidad médica urgente no satisfecha. Basado en estudios convincentes en modelos de cultivo celular y en modelos animales con FQ, este proyecto probará una nueva estrategia terapéutica para abordar directamente esta necesidad. Este enfoque utiliza un fármaco aprobado para una indicación alternativa y eventualmente podría conducir al desarrollo de un nuevo enfoque terapéutico para la FQ.

Utilizando técnicas bioquímicas innovadoras, el principal objetivo de este proyecto es identificar nuevos objetivos para mejorar el tráfico de CFTR1281, el producto proteico truncado que resulta de la mutación W1282X.

La ausencia de modelos celulares validados ha sido una barrera importante para el desarrollo de terapias para mutaciones sin sentido de CFTR. Scott H. Randell, PhD, en colaboración con Finn Hawkins, MBBCh (Universidad de Boston) desarrollará modelos de células epiteliales de las vías respiratorias homocigotas W1282X que deberían acelerar los desarrollos terapéuticos.

Este proyecto emplea enfoques pioneros de detección de alto rendimiento para identificar moléculas similares a fármacos que se dirigen a W1282X-CFTR y otras mutaciones raras de la FQ. En estudios previamente financiados por Emily's Entourage, el Dr. Verkman estableció el concepto de que la combinación de "correctores" y "potenciadores", como se usa para tratar la mutación de FQ más común, F508del, también podría usarse para tratar la mutación W1282X. Estos nuevos estudios tienen como objetivo avanzar en esta área.

Una característica clave de la FQ es el moco espeso y deshidratado que se acumula en los pulmones y causa infecciones bacterianas crónicas. En pacientes con FQ, una proteína hiperactiva llamada ENaC contribuye a la deshidratación de la superficie de las vías respiratorias para impulsar este proceso. Este proyecto investigará un enfoque terapéutico novedoso para rehidratar las vías respiratorias utilizando un candidato preclínico que inhibe ENaC.

Este proyecto utiliza un enfoque genético innovador para corregir la mutación W1282X-CFTR. Se utilizarán moléculas de ARN de transferencia diseñadas para dirigir el suministro de un triptófano (W) apropiado a la mutación W1282X durante la síntesis de proteínas para promover la producción de la proteína CFTR de longitud completa..