Emily's Entourage ha sostenuto la ricerca che ha portato alle seguenti pubblicazioni.
RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Settembre 2025
Diversità intra-individuale della suscettibilità ai batteriofagi in Burkholderia coltivata da espettorato di fibrosi cistica
AUTORI
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
SOMMARIO
La terapia con batteriofagi (fagi) è in fase di studio per il trattamento delle infezioni delle vie aeree nelle persone affette da fibrosi cistica (FC), ma la diversità batterica durante l'infezione cronica può complicare il trattamento. In questo studio, Burkholderia isolati da campioni di espettorato di FC hanno mostrato sensibilità e resistenza miste ai fagi, con 75% di campioni contenenti sia batteri sensibili ai fagi che resistenti ai fagi. Questi risultati evidenziano la necessità di tenere conto dell'eterogeneità batterica nello sviluppo di terapie fagiche per la FC.
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DIAGNOSI E TERAPIA MOLECOLARE
Settembre 2025
Medicina personalizzata nella fibrosi cistica: Caratterizzazione di otto rare varianti CFTR in organoidi intestinali e modelli cellulari
AUTORI
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
SOMMARIO
Questo studio ha valutato otto rare varianti CFTR per determinare se i farmaci modulatori CFTR (CFTRm) attualmente approvati possano ripristinare la loro funzione. Utilizzando organoidi intestinali derivati da pazienti e cellule epiteliali bronchiali FC, i ricercatori hanno scoperto che la maggior parte delle varianti veniva salvata dalla terapia con CFTRm e che i pazienti che avevano ricevuto il trattamento mostravano un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione dei livelli di cloruro di sudore. Questi risultati dimostrano che i test basati sugli organoidi possono prevedere efficacemente la risposta clinica ai modulatori CFTR per le persone con rare mutazioni CFTR.
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FRONTIERE DELLA FARMACOLOGIA
Agosto 2025
Il deficit di trasporto ionico CFTR predispone l'epitelio a una parziale transizione epitelio-mesenchimale nella fibrosi cistica
AUTORI
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
SOMMARIO
La fibrosi cistica (FC) è una malattia monogenica causata da mutazioni nel gene del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), che codifica per il Cl−/HCO3− canale ionico situato sulla membrana plasmatica apicale (PM) delle cellule epiteliali. La disfunzione di CFTR interrompe l'integrità della barriera epiteliale, guida il progressivo rimodellamento delle vie aeree ed è stata associata alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo in cui le cellule perdono le proprietà epiteliali e acquisiscono caratteristiche mesenchimali. In precedenza abbiamo dimostrato che la CFTR mutante determina direttamente una parziale EMT, indipendentemente da eventi secondari come l'infezione batterica o l'infiammazione.
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RICERCA SUGLI ACIDI NUCLEICI
Luglio 2025
Gli ACE-tRNA sono una tecnologia piattaforma per sopprimere le mutazioni nonsense che causano la fibrosi cistica
AUTORI
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
SOMMARIO
Questo studio dimostra che i tRNA modificati con anticodoni possono sopprimere efficacemente le mutazioni nonsense più comuni che causano la fibrosi cistica, ripristinando l'abbondanza del trascritto CFTR e la funzione del canale in diversi modelli derivati da pazienti, evidenziando il loro potenziale come piattaforma terapeutica per la FC e altre malattie associate a nonsense.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Maggio 2025
Terapia personalizzata con modulatori CFTR: Risposta della variante p.Ile148Asn
AUTORI
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
SOMMARIO
Capire come le diverse varianti di CFTR influenzino la funzione cellulare è fondamentale per prevedere la gravità della malattia, guidare la consulenza genetica e scegliere le terapie giuste per le persone affette da fibrosi cistica (FC). Mentre gli attuali modulatori della CFTR sono principalmente rivolti alla variante comune p.Phe508del, anche varianti rare come p.Ile148Asn possono rispondere a questi farmaci. Questo studio ha caratterizzato la variante p.Ile148Asn, esaminandone l'elaborazione, il traffico e la funzione, nonché la risposta ai modulatori esistenti, suggerendo un potenziale beneficio clinico per gli individui affetti.
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TENDENZE DELLA MEDICINA MOLECOLARE
Aprile 2025
La fibrosi cistica in sintesi: dal meccanismo della malattia alla terapia
AUTORI
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
SOMMARIO
La fibrosi cistica (FC), una malattia genetica autosomica recessiva, colpisce circa 180.000 persone in tutto il mondo, prevalentemente nella popolazione caucasica. I sintomi derivano dalla disidratazione e dall'accumulo di muco denso e appiccicoso in diversi organi. I sintomi più gravi includono infezioni polmonari croniche, bronchiectasie e insufficienza pancreatica, che possono portare a complicazioni pericolose per la vita. Con l'aumento dell'aspettativa di vita dovuto al miglioramento delle cure mediche, sono sorte co-morbilità come il diabete, le malattie epatiche e l'osteoporosi.
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Protocolli STAR
Marzo 2025
Protocollo per lo screening funzionale di terapie genetiche mirate alla CFTR in organoidi derivati da pazienti utilizzando l'analisi basata sull'apprendimento profondo DETECTOR
AUTORI
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
SOMMARIO
Il team di ricerca presenta un protocollo per lo screening funzionale rapido delle strategie di editing genico e di aggiunta in organoidi derivati da pazienti, utilizzando lo strumento DETE, basato sull'apprendimento profondo.CTOR (rilevamento dell'editing mirato del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica [CFTR] in organoidi). Descrivono le fasi degli esperimenti in laboratorio, l'acquisizione delle immagini e l'analisi della funzione CFTR mediante DETE.CTO. Vengono inoltre descritte le procedure per l'applicazione di modelli pre-addestrati e per l'addestramento di modelli personalizzati su nuovi set di dati personalizzati.
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SCIENZA MEDICINA TRASLAZIONALE
Gennaio 2025
La disattivazione di un'estesa rete ciliare induce la proteostasi e la commutazione del destino cellulare con conseguente grave discinesia ciliare primaria
AUTORI
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
SOMMARIO
La discinesia ciliare primaria (PCD) causata dalle varianti CCDC39 o CCDC40 porta a una malattia più grave rispetto ad altre mutazioni PCD. Brody e colleghi hanno dimostrato che la perdita dell'eterodimero CCDC39/CCDC40 interrompe le reti di proteine ciliari, sposta il destino delle cellule da multiciliate a produttrici di muco e compromette la barriera periciliare. Il ripristino della normale funzione di CCDC39 nelle cellule colpite ha migliorato questi difetti, evidenziando il potenziale della terapia genica nella PCD.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Gennaio 2025
Un topo di fibrosi cistica W1282X permette di studiare terapie farmacologiche e di gene-editing per ripristinare la funzione CFTR
AUTORI
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
SOMMARIO
Questo studio introduce il primo modello murino W1282X-specifico di fibrosi cistica sotto controllo regolatorio endogeno, dimostrando manifestazioni patologiche simili a quelle di altri modelli murini di FC, ma rivelando risposte sostanzialmente diverse agli agenti terapeutici rispetto al modello G542X, sottolineando la necessità di strategie specifiche per la mutazione e avanzando l'ipotesi di una medicina di precisione nel trattamento della FC legata alla mutazione nonsense.
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RIVISTA AMERICANA DI MEDICINA RESPIRATORIA E DI ASSISTENZA CRITICA
Novembre 2024
Modellazione delle malattie delle vie aeree con trapianto di cellule basali umane modificate geneticamente
AUTORI
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
SOMMARIO
I ricercatori hanno sviluppato cellule basali delle vie aeree (BC) clonali da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) umane e hanno utilizzato CRISPR-Cas9 per modificare i geni comunemente mutati nella discinesia ciliare primaria (PCD). Queste BC modificate hanno mantenuto le proprietà delle cellule staminali, hanno formato un epitelio mucociliare differenziato e hanno mostrato i difetti ciliari attesi, confermando il successo del knockout genico. Questa piattaforma consente una rapida modellazione in vitro e in vivo delle relazioni genotipo-fenotipo e potrebbe accelerare lo sviluppo terapeutico di malattie polmonari genetiche come la PCD e la fibrosi cistica.
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RAPPORTI SULLE CELLULE MEDICINA
Maggio 2024
L'editing prime corregge funzionalmente le mutazioni CFTR che causano la fibrosi cistica in organoidi umani e cellule epiteliali delle vie aeree
AUTORI
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
SOMMARIO
Il prime editing è una recente tecnologia di editing del genoma derivata da CRISPR in grado di introdurre precise sostituzioni, inserzioni e delezioni nucleotidiche. Qui presentiamo approcci di prime editing per correggere L227R- e N1303K-CFTR, due mutazioni che causano la fibrosi cistica e non sono idonee per le terapie modulatrici attualmente approvate dal mercato. Dimostriamo che, dopo la correzione del DNA del gene CFTR, la complessa glicosilazione, la localizzazione e, soprattutto, la funzione della proteina CFTR vengono ripristinate nelle linee cellulari HEK293T e 16HBE. Questi risultati sono stati successivamente convalidati in organoidi rettali derivati da pazienti e in cellule epiteliali nasali umane. Attraverso l'analisi dei siti candidati off-target previsti e identificati sperimentalmente nelle cellule staminali primarie, confermiamo i rapporti precedenti sull'elevata specificità del prime editor (PE) e sul suo potenziale per una terapia di editing genico curativo della FC. Per facilitare il futuro screening delle strategie genetiche in un modello di FC traslazionale, è stato sviluppato un algoritmo di apprendimento automatico per la quantificazione dinamica della funzione CFTR negli organoidi (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
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RIVISTA EUROPEA DI RESPIRAZIONE
Gennaio 2024
Trattamento sinergico guidato da organoidi delle mutazioni CFTR a funzione minima con modulatori CFTR, roflumilast e simvastatina: un approccio personalizzato
AUTORI
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
SOMMARIO
Questo studio descrive come la ricerca preclinica abbia guidato un regime di trattamento clinico personalizzato di successo in una persona con una funzione CFTR minima, grazie a un regime di trattamento sinergico composto da modulatori CFTR, simvastatina e roflumilast.
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METODI DI TERAPIA MOLECOLARE E SVILUPPO CLINICO
Gennaio 2024
Chirurgia genetica per una mutazione di splicing che causa la fibrosi cistica
AUTORI
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
SOMMARIO
La fibrosi cistica (FC) è causata da mutazioni nel gene CFTR e, mentre esistono terapie per mutazioni comuni come la F508del, le persone con mutazioni rare di splicing, nonsense o indel - le “ultime 10%” - non dispongono ancora di trattamenti efficaci. Sulla base di un lavoro precedente, i ricercatori hanno utilizzato CRISPR-Cas9 somministrato tramite nanoparticelle lipidiche per correggere la mutazione c.3718-2477C>T, ripristinando il normale mRNA CFTR e migliorando significativamente la funzione CFTR nelle cellule delle vie aeree, senza effetti fuori bersaglio rilevati nelle analisi iniziali. Sebbene siano necessari ulteriori test di sicurezza per l'uso clinico, questo approccio rappresenta una promettente strategia di gene-editing per i pazienti affetti da FC che non possono essere sottoposti alle attuali terapie con modulatori.
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TERAPIA MOLECOLARE ACIDI NUCLEICI
Giugno 2023
Le nanoblades consentono un editing del genoma di alto livello in organoidi murini e umani
AUTORI
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
SOMMARIO
L'editing genico CRISPR-Cas9 negli organoidi è stato limitato da metodi di somministrazione inefficienti e dalla tossicità. Questo studio ha utilizzato la tecnologia “nanoblade” (NB) per ottenere un'eliminazione genica ad alta efficienza, fino a 75% negli organoidi murini e 20-50% in quelli umani, senza danneggiare le cellule. Le NB consentono un editing genomico rapido e stabile negli organoidi in sole quattro settimane, con effetti off-target minimi.
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TENDENZE DELLA MEDICINA MOLECOLARE
Aprile 2023
Composti readthrough per le mutazioni nonsense: cavalcare il gap traslazionale
AUTORI
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
SOMMARIO
Circa il 10% delle mutazioni che causano la malattia sono mutazioni nonsense, che portano a gravi disturbi genetici senza trattamenti attuali. Un approccio comune è quello di promuovere il readthrough ribosomiale dei codoni di stop prematuri per ripristinare la produzione di proteine complete. Sebbene molti composti si siano dimostrati promettenti negli studi preclinici, le sperimentazioni cliniche sono state in gran parte infruttuose e questa rassegna esamina la ricerca e i fattori che contribuiscono a questa lacuna traslazionale.
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ERJ RICERCA APERTA
Gennaio 2023
Il test funzionale ad alta velocità negli organoidi derivati da pazienti affetti da fibrosi cistica consente la riproposizione dei farmaci
AUTORI
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
SOMMARIO
Le terapie per la fibrosi cistica (FC) sono migliorate per le mutazioni comuni come la F508del, ma le persone con mutazioni CFTR rare, come le mutazioni nonsense G542X e W1282X, non dispongono ancora di trattamenti efficaci. In questo studio, i ricercatori hanno miniaturizzato un saggio di rigonfiamento indotto da forskolina (FIS) in organoidi intestinali per esaminare 1.400 composti approvati dalla FDA per la loro capacità di aumentare la funzione CFTR negli organoidi W1282X/W1282X. Hanno scoperto che diverse statine, se combinate con modulatori CFTR, migliorano in modo specifico e dose-dipendente la funzione CFTR, evidenziando un potenziale nuovo approccio terapeutico per questa mutazione.
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LA RIVISTA DI INDAGINE CLINICA
Luglio 2022
I degradatori di eRF3a a piccole molecole salvano le mutazioni nonsense di CFTR promuovendo il readthrough del codone di terminazione prematuro
AUTORI
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
SOMMARIO
La maggior parte delle persone affette da fibrosi cistica (FC) può trarre beneficio dai modulatori CFTR, ma quelle con codoni di terminazione prematuri (PTC) o varianti rare di CFTR hanno opzioni limitate. Per studiare queste varianti rare, i ricercatori hanno sviluppato linee cellulari delle vie aeree Bmi-1/hTERT che replicano la morfologia e la funzione delle cellule primarie, compresa la risposta ai modulatori CFTR. Utilizzando queste linee, hanno dimostrato che i composti mirati a eRF3a possono ripristinare parzialmente la funzione CFTR nelle varianti PTC e hanno rivelato un potenziale nuovo approccio per trattare queste mutazioni FC difficili da trattare.
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PNEUMOLOGIA PEDIATRICA
Maggio 2022
Un sondaggio: Comprendere la salute e le prospettive delle persone affette da FC che non traggono beneficio dai modulatori CFTR
AUTORI
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
SOMMARIO
Tra il 10 giugno e il 1° luglio 2021, Emily's Entourage ha distribuito un sondaggio anonimo di 38 domande rivolto alle persone con fibrosi cistica che non beneficiano di modulatori approvati, tramite i social media e l'e-mail a persone con FC e a gruppi di difesa della FC negli Stati Uniti e al di fuori di essi, in merito allo stato di salute, all'impatto della FC, alle esigenze insoddisfatte e all'interesse per la ricerca clinica. Hanno risposto al sondaggio 431 persone con FC di cinque continenti. I risultati dell'indagine hanno mostrato che le persone con FC non idonee, intolleranti o che non hanno accesso ai modulatori hanno un elevato carico di malattia che influisce sulla loro salute fisica e mentale. Sebbene la maggior parte di loro sia felice per coloro che stanno beneficiando dei modulatori, sono desiderosi di avere l'opportunità di sperimentare miglioramenti simili per se stessi e sono disposti a partecipare agli studi clinici sulle nuove terapie.
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TERAPIA MOLECOLARE: ACIDI NUCLEICI
Maggio 2022
Soppressione efficiente delle mutazioni nonsense endogene della CFTR con l'uso di RNA di trasferimento modificati con anticorodoni
AUTORI
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
SOMMARIO
I tRNA soppressori sono stati identificati da tempo come possibile terapia per le malattie associate al nonsense; tuttavia, la loro capacità di inibire il decadimento nonsense-mediato dell'mRNA (NMD) e di supportare una significativa traduzione di proteine da trascritti endogeni non è stata determinata nelle cellule di mammifero. Qui abbiamo studiato la capacità degli anticodoni modificati (ACE)-tRNA di sopprimere le PTC che causano la fibrosi cistica (CF) nel regolatore di transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) in cellule epiteliali bronchiali umane immortali modificate geneticamente (16HBEge). Questo studio stabilisce che l'approccio ACE-tRNA è una potenziale terapia autonoma per le malattie associate a nonsense, grazie alla sua capacità di salvare l'espressione sia dell'mRNA che della proteina completa da geni endogeni contenenti PTC.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Marzo 2022
Ripristino funzionale delle mutazioni nonsense di CFTR negli organoidi intestinali
AUTORI
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
SOMMARIO
Sono in fase di sviluppo farmacoterapie per le persone affette da fibrosi cistica (pwCF) portatrici di codoni di terminazione prematuri (PTC) nel gene CFTR. Gli studi clinici si sono concentrati su composti che inducono il readthrough traslazionale (RT) e un lavoro recente ha dimostrato che la combinazione di più modalità d'azione può ripristinare la funzione delle PTC. In questo caso, il team di ricerca ha valutato la funzione di CFTR negli organoidi intestinali contenenti PTC utilizzando composti mirati alla RT, al decadimento nonsense-mediato dell'mRNA (NMD) e alla modulazione della proteina CFTR.
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COMUNICAZIONI SULLA NATURA 
Luglio 2022
Una piattaforma iPSC multimodale per la sperimentazione di farmaci contro la fibrosi cistica
AUTORI
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell e Finn J. Hawkins
SOMMARIO
Un sottogruppo di individui con fibrosi cistica non risponde ai modulatori CFTR attualmente disponibili ed è urgente sviluppare nuove strategie terapeutiche. In questo studio, abbiamo generato un pannello di cellule epiteliali delle vie aeree utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte di individui con varianti CFTR comuni o rare, rappresentative di tre distinte classi di disfunzione CFTR. Per misurare la funzione CFTR, adattiamo due saggi in vitro per l'uso di cellule delle vie aeree derivate da cellule staminali pluripotenti indotte. Sia in un saggio sferoide tridimensionale che utilizza il rigonfiamento indotto da forskolina, sia in colture planari composte da cellule epiteliali mucociliari polarizzate delle vie aeree, rileviamo differenze genotipo-specifiche nella funzione CFTR di base e nella risposta ai modulatori CFTR. Questi risultati dimostrano il potenziale della piattaforma delle cellule staminali pluripotenti indotte umane come strumento di ricerca per studiare la FC e, in particolare, accelerare lo sviluppo terapeutico per la FC causata da varianti rare.
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ATTI DELL'ACCADEMIA NAZIONALE DELLE SCIENZE (PNAS) DEGLI STATI UNITI D'AMERICA
Gennaio 2022
Oligonucleotidi antisenso che saltano gli esoni per la terapia della fibrosi cistica
AUTORI
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
SOMMARIO
Il decadimento dell'RNA messaggero (mRNA) nonsense mediato (NMD) degrada l'mRNA CFTR-W1282X, portando a bassi livelli di proteina CFTR funzionale. Gli autori dello studio hanno sviluppato un cocktail di due oligonucleotidi antisenso (ASO) che promuove lo skipping dell'esone 23 dell'mRNA CFTR-W1282X. L'mRNA risultante è resistente alla NMD e conserva la struttura di lettura. La sua traduzione produce la proteina CFTR-Δex23 che migliora l'attività di CFTR nelle cellule epiteliali bronchiali umane. I risultati pongono le basi per lo sviluppo di una terapia ASO per la FC causata dalla mutazione W1282X.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Maggio 2021
L'amfotericina B induce risposte di tensione epiteliale nelle persone con fibrosi cistica
AUTORI
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SOMMARIO
Marty Burke e colleghi riferiscono i progressi del loro lavoro pionieristico per riutilizzare un farmaco esistente - l'amfotericina B (AmB) - come terapia agnostica delle mutazioni per la FC. Studi precedenti in modelli cellulari e animali hanno dimostrato che l'AmB imita efficacemente le funzioni chiave del canale ionico CFTR. In questo studio è stata valutata la capacità dell'AmB di alterare la differenza di potenziale nasale (NPD) - un biomarcatore clinico utilizzato per valutare l'efficacia di potenziali terapie per la FC - nelle persone affette da FC. In otto soggetti affetti da FC che non utilizzano modulatori, l'AmB ha mediato cambiamenti della NPD coerenti con il fatto che l'AmB ricapitola l'attività della CFTR e simili all'effetto dell'ivacaftor nei soggetti affetti da FC con la mutazione G551D-CFTR.
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CELLULA STAMINALE
Gennaio 2021
Derivazione di cellule staminali basali delle vie aeree da cellule staminali pluripotenti umane
AUTORI
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
SOMMARIO
Studi di prova di concetto che dimostrano la riparazione farmacologica della funzione CFTR in cellule epiteliali nasali derivate da soggetti affetti da FC con la mutazione W1282X-CFTR. È stato osservato un robusto ripristino dell'attività CFTR con modulatori CFTR in combinazione con un inibitore della degradazione mediata da non-senso (NMD), un processo che riconosce e distrugge i trascritti contenenti mutazioni nonsense ("mutazioni X").
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Settembre 2020
Salvataggio funzionale di c.3846G>A (W1282X) in colture nasali derivate da pazienti ottenuto mediante l'inibizione del decadimento nonsense mediato e modulatori proteici con meccanismi d'azione complementari
AUTORI
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
SOMMARIO
In questo studio, il team di ricerca ha indirizzato le cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC) a diventare cellule basali delle vie aeree, una popolazione di cellule staminali chiave dell'epitelio delle vie aeree. Queste cellule coltivate in laboratorio possono auto-rinnovarsi, differenziarsi in più tipi di cellule delle vie aeree e modellare le caratteristiche di malattie come l'asma, la fibrosi cistica e la discinesia ciliare primaria, offrendo un potente strumento per lo studio dei disturbi delle vie aeree e il progresso della medicina rigenerativa.
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PNEUMOLOGIA PEDIATRICA
Luglio 2020
Terapia di combinazione Ataluren/ivacaftor: Due studi N-of-1 in pazienti con fibrosi cistica con mutazioni nonsense
AUTORI
Jacelyn E. Peabody Leva, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
SOMMARIO
Studio clinico che testa l'ipotesi che ivacaftor in combinazione con il farmaco readthrough ataluren possa essere utile per i soggetti FC con mutazioni nonsense. In due soggetti non è stato osservato alcun beneficio significativo con ivacaftor o ivacaftor e ataluren; tuttavia, sono stati osservati alcuni benefici di importanza non nota, tra cui lievi aumenti della funzione polmonare e dell'indice di massa corporea.
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RAPPORTI SCIENTIFICI
Novembre 2019
Terapia "co-potenziatrice" a potenza nanomolare per la fibrosi cistica causata da un sottogruppo definito di mutanti CFTR a funzione minima
AUTORI
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SOMMARIO
Lo screening high throughput viene utilizzato per identificare quattro classi aggiuntive di co-potenziatori, modulatori CFTR che lavorano insieme ai potenziatori esistenti, come Ivacaftor, per attivare diversi mutanti CFTR rari, tra cui CFTR1281 (il prodotto proteico generato dalla mutazione W1282X) e N1303K-CFTR. Questi studi rappresentano la continua progressione di un nuovo paradigma di modulatore che potrebbe avere un'utilità terapeutica per diverse mutazioni rare della CFTR senza alcuna terapia attualmente disponibile.
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NATURA
Marzo 2019
I canali ionici a piccole molecole aumentano le difese dell'ospite negli epiteli delle vie aeree della fibrosi cistica
AUTORI
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
SOMMARIO
Il lavoro pionieristico di Marty Burke, dell'Università dell'Illinois Urbana-Champaign, per lo sviluppo di una nuova terapia per la FC, riutilizzando un farmaco esistente, l'amfotericina B. In collaborazione con l'Università dell'Iowa, gli studi condotti sul maiale FC hanno rivelato il potenziale beneficio terapeutico dell'amfotericina B nel ripristinare i meccanismi di difesa immunitaria del polmone.
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COMUNICAZIONI SULLA NATURA
Febbraio 2019
RNA transfer ingegnerizzati per la soppressione dei codoni di terminazione prematuri
AUTORI
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher A. Ahern
SOMMARIO
Sviluppo terapeutico di RNA di trasferimento (tRNA) per riconoscere le mutazioni nonsense che causano la malattia, come W1282X, nel gene CFTR e consentire la sintesi della proteina CFTR completa. Questo progetto è stato guidato da Chris Ahern e John Lueck presso l'Università dell'Iowa e ha coinvolto scienziati del Wistar Institute di Philadelphia, PA, e del laboratorio CFF Therapeutics di Lexington, MA. L'avanzamento del progetto rimane una priorità di Emily's Entourage con il finanziamento di James Dhalman presso la Georgia Tech per lavorare sulla somministrazione di tRNA terapeutici al polmone.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Settembre 2018
Terapia combinata con potenziatori (co-potenziatori) per la FC causata da mutanti CFTR, tra cui N1303K, scarsamente responsivi ai singoli potenziatori
AUTORI
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
SOMMARIO
Un secondo manoscritto del gruppo di Verkman, presso l'Università della California, San Francisco, estende il concetto di utilizzo di Ivacaftor con un secondo potenziatore (un co-potenziatore) per elevare significativamente l'attività di una seconda mutazione rara di CFTR (N1303K). È importante notare che questo studio comprende anche la prima dimostrazione che W1282X-CFTR può essere attivato da Ivacaftor e da un co-potenziatore in cellule epiteliali nasali umane.
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RIVISTA DI FIBROSI CISTICA
Gennaio 2017
Beneficio terapeutico osservato con il potenziatore CFTR, ivacaftor, in un paziente affetto da FC omozigote per la mutazione CFTR nonsense W1282X
AUTORI
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
SOMMARIO
Studio clinico condotto da Steven M. Rowe MD presso l'Università dell'Alabama a Birmingham che ha dimostrato un significativo beneficio terapeutico dell'uso di Ivacaftor (VX-770) in un soggetto FC omozigote W1282X. I benefici clinici - riduzione delle esacerbazioni polmonari, aumento di peso, riduzione dell'uso di insulina - supportano l'uso off-label di questo farmaco per la FC nei soggetti con FC W1282X.
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RIVISTA DI CHIMICA BIOLOGICA
Gennaio 2017
Correttori e potenziatori ripristinano la funzione del prodotto di traduzione del regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) troncato W1282X
AUTORI
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
SOMMARIO
Progetto di scoperta di farmaci condotto presso la University of California, San Francisco (UCSF) da Alan Verkman, MD, PhD. Lo studio ha identificato potenti "correttori" e "potenziatori" per la forma tronca di CFTR prodotta dalla mutazione W1282X e ha convalidato un approccio terapeutico per la mutazione W1282X simile a quello utilizzato per la mutazione W1282X. delF508.
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