מוענקים מענקים

פרויקט זה, בראשות ד"ר איליה פינקלשטיין, מפתח טכנולוגיית עריכת גנים חדשנית הנקראת "עורכי רטרון" כדי למקד מוטציות סיסטיק פיברוזיס שאינן מגיבות למודולטורים קיימים של CFTR. בניגוד לשיטות מסורתיות, עורכי רטרון יכולים להחליף בבטחה מקטעים שלמים של הגן CFTR, ובכך להציע תקווה לאנשים שאינם מפיקים תועלת מטיפולים קיימים. המחקר שואף לשקם את תפקוד הריאות על ידי תיקון מדויק של מוטציות בבטיחות וביעילות רבה יותר..

פרויקט זה, בראשות ד"ר אנדריי קורוסטלב מבית הספר לרפואה של UMass Chan, מפתח טיפול חדש לסיסטיק פיברוזיס הנגרמת על ידי מוטציות חסרות משמעות - "סימני עצירה" גנטיים המונעים ייצור של חלבון CFTR פונקציונלי באורך מלא. באמצעות גישה ממוקדת ביותר הנקראת אוליגונוקליאוטידים אנטי-סנס readthrough (R-ASOs), הצוות שואף לעזור לתאים להתעלם מאותות עצירה פגומים אלה ולשקם את תפקוד החלבון התקין. בתמיכת Emily's Entourage, הפרויקט פועל לשיפור ומסירת טיפול מותאם אישית זה, ומביא תקווה מחודשת לאלו עם מוטציות חסרות משמעות של CF, שהם חלק מקבוצת 10% של אנשים עם CF שעדיין ממתינים לטיפולים ממוקדי מוטציה.

פרויקט זה, בראשות ד"ר אנקה סגל מאוניברסיטת סן דייגו סטייט, מתמקד באופטימיזציה של טיפול בפאג'ים לטיפול בתרופות עמידות לתרופות מרובות. אכרומובקטר זיהומים - איום דחוף ולא נחקר מספיק עבור אנשים עם CF ובמיוחד עבור אלו שאינם מפיקים תועלת ממווחני CFTR. הצוות יזהה את שילובי הפאג'-אנטיביוטיקה היעילים ביותר וילמד כיצד אכרומובקטר מפתח עמידות, במטרה להגביר את הרגישות של חיידקים לאנטיביוטיקה ולשפר את תוצאות הטיפול. לגישה חדשנית זו יש פוטנציאל לספק טיפולים מצילי חיים עבור ה-10% האחרונים בקהילת חולי CF שעדיין ממתינים לפריצת דרך.

פרויקט זה, בראשות ד"ר דיוויד ליו במכון ברוד של MIT והרווארד, שואף לפתח אסטרטגיות עריכה ראשונית מותאמות אישית לתיקון כ-100 מוטציות בסיסטיק פיברוזיס (CF) שאין להן כיום טיפולים מאושרים המווסתים CFTR. באמצעות טכניקת סינון לנטי-ויראלית בעלת תפוקה גבוהה בשילוב עם מודלים חישוביים מתקדמים, הצוות יזהה וייעל במהירות גישות עריכת גנים המותאמות לכל מוטציה. מחקר זה מציע תקווה מחודשת עבור ה-10% הסופי של אנשים עם מוטציות שהופכות אותם ללא זכאים למודולטורי CFTR, ובכך מאיץ את הדרך לטיפולים טרנספורמטיביים..

פרויקט זה מתמקד בפיתוח ויישום של בקטריופאג'ים למאבק בפתוגנים עמידים לאנטיביוטיקה בסיסטיק פיברוזיס (CF), המאופיינים בזיהומים חוזרים בדרכי הנשימה ועמידים לטיפול. על ידי הרחבת אוספי פאג'ים, שיפור טווחי הפונדקאים והערכת משטרי שילוב אנטיביוטיקה-פאג'ים, הפרויקט שואף לבסס ארסנל טיפולי חזק ולהביא טיפול בפאג'ים לקליניקה כדי להילחם בפתוגנים עמידים לאנטיביוטיקה הנפוצים באנשים עם CF.

פרויקט זה, בראשות ד"ר פול מקריי, שואף לקדם את הטיפול ב-CF על ידי שיפור העברת מטען טיפולי באמצעות וריאנטים מתקדמים של קפסיד AAV. הצוות מבקש לזהות את הקפסידים היעילים ביותר למתן טיפולים לאפיתל דרכי הנשימה האנושיות ולהעריך את יעילותם. לגישה חדשנית זו פוטנציאל לספק תוצאות מרפאות עבור 10% של אנשים עם CF שאינם מפיקים תועלת מטיפולים קיימים.

מחקר פיילוט זה יבחן את ההשפעות של שילוב של תרופות שאושרו הכוללות את מודולטור ה-CFTR, Trikafta, עבור מוטציות CFTR שאינן מגיבות למוונסי CFTR בלבד.

הפרויקט שואף ליצור נתיב אוויר של עכבר שעבר אנוש חלקית לצורך בדיקת יעילותן של שיטות העברת גנים. לאחר מכן, הצוות ישתמש במערכת זו כדי להעריך את יכולתם של שני חומרים ספציפיים להעביר גנים לתאי אפיתל בדרכי הנשימה האנושיות: וקטור וירוס הקשור לאדנו (AAV) וננו-חלקיק ליפידי (LNP), במטרה להבין את העדפות חומרי ההעברה עבור סוגי תאים מסוימים בדרכי הנשימה האנושיות ואת אורך החיים של השפעות העברת הגנים.

מחקרו של ד"ר קלארק מתמקד בחקירת אסטרטגיות חדשות לתיקון וריאנט נדיר של גן CFTR ב-CF. אסטרטגיית המחקר של צוותו כוללת גישות שונות לאפיון מלא ולאימות של התכנון והמתן של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס חדשים (ASOs) מסוג splice-switching עבור וריאנט CFTR c.2988+1G>A, שהוא אחד מווריאנטים הנפוצים ביותר של CFTR באנשים עם CF ממוצא אפריקאי, אך אינו מטופל על ידי מודולטורים של CFTR הזמינים כיום. הנתונים שיתקבלו מפרויקט CF-Splice צפויים לספק נתיב לתועלת קלינית לאנשים עם CF בעולם האמיתי, בפרט לאלו ממוצא אפריקאי, תוך סלילת הדרך לטיפול בווריאנטים נוספים של CFTR.

פרויקט זה יבצע אופטימיזציה של ליפידים רב-תכליתיים כדי לשפר עוד יותר את בטיחותם ויעילותם במתן חוזר ונשנה של DNA פלסמיד טיפולי המקודד לגן CFTR, ולהעריך את ביצועיהם באמצעות טרנספקציה ובטיחות גנים in vitro ו-in vivo במודל חיה. לאחר הדגמת יעילותם של ליפידים רב-תכליתיים מייננים המוצעים באמצעות מתן אירוסול בפרויקט זה, החוקרים יחקרו עוד יותר את ה-LNP למתן מערכתי של חומצות גרעין טיפוליות לטיפול ב-CF, שעשוי לייצר יעילות טיפולית ממושכת יותר מאשר מתן אירוסול. ליפידים רב-תכליתיים מייננים אופטימליים עשויים לספק פלטפורמת מתן בטוחה ויעילה למתן מקומי ומערכתי חוזר של מגוון טיפולים של חומצות גרעין לטיפול ב-10% האחרונים של אנשים עם CF.

מחקר זה בוחן את פיתוחם של כלי עזר פולימריים לשיפור מתן טיפולים מבוססי חומצות גרעין לרקמות ותאים ממוקדים בגוף, בעיקר הריאה ומערכת העיכול. המטרה הסופית היא לפתח כלי עזר יעילים לטיפול ממוקד. in vivo מתן חומצות גרעין טיפוליות לאפיתל בריאות ובמערכת העיכול, תוך התמודדות עם האתגרים הייחודיים שמציבה מוטציית ה-W1282X CF חסרת משמעות..

בעוד שטיפולים יעילים ביותר של CFTR מאפננים זמינים כעת ל-90% של אנשים עם CF שיש להם לפחות עותק אחד של המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר, F508del, בערך 10% של קהילת ה-CF עם שטויות או מוטציות נדירות אחרות של CF, אינם נהנים מאלה. טיפולים מצילי חיים. עבודתו של ד"ר פארינהה מתמקדת בשיקום חלבון CFTR עבור אלו שנמצאים ב-10% הסופי של קהילת ה-CF. המחקר שלו נועד לחקור גנים וחלבונים שהשתנו ולהשתמש בהם כדי למצוא מטרות חדשות שיכולות להגביר את הצלת CFTR אצל אנשים עם מוטציות מסוג I.

בעזרת מענק זה, פרופסור מרטין, בשיתוף פעולה עם חברת הביוטכנולוגיה OmniSpirant Therapeutics, שואפת לקדם את פיתוחה של פלטפורמת ריפוי גנטי בשאיפה עבור CF. טכנולוגיה זו מבוססת על ננו-חלקיקים ביולוגיים, לא-ויראליים, הנקראים שלפוחיות חוץ-תאיות (EVs), המופקים מתאי גזע. מוטציות חסרות משמעות של CF גורמות לחלבון CFTR (רגולטור מוליכות טרנסממברני) מקוצר ולא מתפקד של סיסטיק פיברוזיס. הריפוי הגנטי מתוכנן להעביר ולספק תבנית גנטית ליצירת חלבונים עבור חלבון CFTR באורך מלא, ובכך לטפל ב-CF ברמה הגנטית.

לפני שניתן להשתמש בגישה של תרופה או טיפול בניסויים קליניים בבני אדם, תחילה יש לבדוק אותה במודל של בעלי חיים כדי להעריך את הבטיחות והיעילות. עם זאת, לא זמינים עד כה מודלים מתאימים של בעלי חיים עם מוטציית נונסנס של סיסטיק פיברוזיס טרנסממברנלי מווסת (CFTR). מחקרים קודמים מוכיחים שהחמוס הוא זן אידיאלי למודל CF מכיוון שהוא מפתח מחלת ריאות שמובילה לכשל נשימתי ומפתח מחלות לבלב שמובילות לסוכרת הקשורה ל-CF. פרויקט זה ישאף ליצור מודל חמוס CF המכיל את המוטציה W1286X בגן CFTR, בדומה למוטציה האנושית W1282X. מודל החמוס ישמש כדי לבדוק האם טיפול באמצעות תרופות מרובות יכול להפחית את תסמיני המחלה בחמוס. מודל החמוס החדש של W1286X מספק הזדמנות חדשה להאיץ את הזיהוי של גישות טיפוליות יעילות ובטוחות, תוך קיצור משמעותי של מהלך זיהוי תרופות חדשות או אסטרטגיות טיפוליות חדשות עבור חולים עם מוטציה CFTR-W1282X, ופוטנציאל מוטציות שטויות אחרות, בדרכים של התא. -מערכות מבוססות או דגמי מכרסמים לא יאפשרו.

טיפולים לעריכת גנים שעשויים להיות מסוגלים לתקן את הגן הפגום הקשור ל-CF טומנים בחובם תרופה קבועה למחלה. כיום קיימת טכנולוגיה שיכולה לתקן ביעילות את המוטציה ולשקם את החלבון המרכזי המעורב בתפקוד תקין של תאים וריאה. עם זאת, קשה לספק טיפול זה לחולה מבלי שיתפרק בגוף. פרויקט זה יבצע סינון וזיהוי של נשאים תרופתיים - או חומרים להעברת מטען הריפוי הגנטי - שיכולים להגן עליו מפני פירוק, ובסופו של דבר, להיות מועבר לריאות כתרופות בשאיפה.

תפקוד לקוי של מיטוכונדריה הוא בעיה שלעתים קרובות מתעלמים ממנה בקרב אנשים עם CF. היא מאופיינת בייצור אנרגיה לקוי וביצירת רמות עצומות של רדיקלים חופשיים רעילים לכל התאים בגוף. עבודתם מייצגת גישה חדשנית עבור CF בשימוש במווסת מיטוכונדריאלי, MP-101, כדי להפחית את ייצור הרדיקלים החופשיים ואת עומס יתר של סידן מיטוכונדריאלי, ובכך להפחית תגובות דלקתיות ונזק לרקמות כתוצאה מכך. MP-101 ייבדק במודל חמוס של CF, ואם יצליח, יוכל להיבדק בחולים עם CF.

הידע על תפקוד CFTR וביטוי סוג תאים התקדם מאוד מאז גילויו בשנת 1989. נכון להיום, 90% של אנשים עם CF נהנים מטיפולים ממוקדי מוטציה המשחזרים את תפקוד מוטציות ה-CFTR שלהם. עם זאת, שאר ה-10% של אנשים עם CF לא יכולים להפיק תועלת מתרופות אלו מכיוון שהן מייצרות מעט מדי חלבון פונקציונלי. פרויקט זה נועד להשיג תיקון ספציפי לאתר של מוטציות CFTR באמצעות אנזים מהונדס, הנקרא Adenine Base Editor (ABE). הצוות של ד"ר Sinn יתמקד במתן ABE למספיק מתאי דרכי הנשימה המתאימים כדי להיות טיפוליים. הפרויקט ישתמש בחלקיקים המופיעים באופן טבעי, הנקראים שלפוחיות תאיות (EVs), שרוב התאים בגוף מייצרים. חלקיקים אלה קטנים מאוד והתפתחו להיות שליחים תאיים שיכולים להעביר מולקולות קטנות וחלבונים בין תאים. המעבדה של ד"ר Sinn הדגימה בעבר כי EVs יכולים להעביר RNA קטנים וחלבונים לתאי דרכי הנשימה. כחלק מהמענק הזה, הם יבדקו אם הם יכולים לארוז ולספק ABEs כדי לתקן רבות מהמוטציות הנדירות והשטויות של CFTR.

זיהומים חיידקיים ריאתיים, במיוחד זיהומים עמידים לתרופות, מניעים את התקדמות המחלה ותמותה אצל אנשים עם CF. בין הגרועים ביותר הם זיהומי NTM, שלעתים קרובות עמידים לאנטיביוטיקה זמינה ויכולים לפסול אנשים מהשתלת ריאות במרכזי השתלות רבים. בנוסף, זיהומים אלו עלולים להיות חמורים במיוחד בחולים לאחר השתלה הנוטלים תרופות מדכאות חיסון. פרויקט זה נועד לחקור בקטריופאג'ים, הידועים גם בשם פאג'ים, כאפשרות טיפול אפשרית עבור אנשים עם זיהומי NTM. פאגים הורגים ביעילות את מארח החיידקים שלהם, בעלי פרופילי בטיחות חזקים, וניתן להשתמש בהם בשילוב עם אנטיביוטיקה עם אפשרות ליתרונות תוספים, או אפילו סינרגטיים. הצוות של ד"ר הטפול יתמקד בזיהוי, הכנה ומתן פאג'ים לשימוש חמלה בטיפול בזיהומי NTM באנשים עם CF שמיציו אפשרויות טיפול אחרות. החוויות שלהם ישמשו לאחר מכן כדי לייעל את ההקרנה, ההכנה והיציבות של הפאג'ים.

עריכת פריים יכולה לכתוב מידע גנטי חדש לתוך הגנום בצורה מאוד מדויקת מבלי לגרום נזק ל-DNA המארח, מכיוון שלא נגרמות הפסקות DNA כפולות. גוף גדל והולך של ראיות מדווח על הרבגוניות, היעילות והבטיחות של עריכה ראשונית, אך נדרש מחקר נוסף כדי לחקור את הפוטנציאל שלה ל-CF ואת יכולתו לתקן מוטציות CFTR. פרויקט זה בוחן את השימוש בעריכה ראשונית לתיקון מוטציות CFTR ספציפיות, את האפשרות לרתום חלקיקים דמויי וירוסים (VLPs) כדי לספק עריכה ראשונית בצורה בטוחה ויעילה, והאם VLPs יכולים לחדור ביעילות דרך ריר CF ולהיכנס ולגנטי- עריכת תאי אפיתל בדרכי הנשימה CF.

פרויקט מחקר שיתופי זה בין צוותים במרכז הרפואי של אוניברסיטת רוצ'סטר ובמרכז הרפואי האוניברסיטאי אוטרכט בהולנד נועד לחקור את השימוש ב-ACE-tRNAs לייצור חלבון CFTR באורך מלא, מתפקד במלואו. מחקרים קודמים על טכנולוגיית ACE-tRNA הראו תוצאות מבטיחות, המצביעות על כך שיש כעת צורך בחקירה נוספת של ACE-tRNA במודלים של תאים שמקורם במטופל. שני הצוותים יעבדו בשיתוף פעולה כדי לאפיין את תפקוד CFTR בתאים שמקורם במטופל לאחר טיפול ב-ACE-tRNA.

עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה הנוכחית הופכת לבעיה גוברת וכתוצאה מכך ליותר תחלואה ותמותה. באנשים עם סיסטיק פיברוזיס (CF), Staphylococcus aureus, כולל עמיד למתיצילין S. aureus (MRSA), נצפה לעתים קרובות וגורם לזיהומים באף שמזרעים לאחר מכן את הריאות. בפרויקט זה, תיחקר התועלת של ליזין פאג' לשליטה בזיהומי MRSA. ליזינים מייצגים חלופה לאנטיביוטיקה שכן הם משתמשים במנגנון שונה לחלוטין מאנטיביוטיקה על מנת להרוג חיידקים. עבור מיני חיידקים חלופיים, לא נצפתה עמידות לליזין. בנוסף, ליזין ניתן להעביר הן באופן מערכתי והן באמצעות אירוסול. לפיכך, לליזינים ספציפיים ל-MRSA עשויים להיות בעלי יתרונות על פני גישות אנטי-מיקרוביאליות קונבנציונליות, למנוע זיהומים כרוניים ולהגביר את איכות החיים עבור אנשים החיים עם CF.

סיסטיק פיברוזיס (CF) נגרמת על ידי מוטציות המגבילות את הפונקציונליות בגן Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), מה שעלול להוביל לכשל נשימתי. מוטציית השטות של W1282X מובילה לייצור של גן CFTR קצר יותר הקיים ברמות נמוכות, מה שהופך אותו לתפקוד חלקי, בשל מנגנון בקרת איכות תאי הנקרא Decay mRNA (NMD). פרויקט זה משתמש בגישה חדשה הכוללת מיקוד שחבור טרום-mRNA להסרת אקסון 23 - האזור של הגן CFTR המכיל את המוטציה W1282X - כדי להגביר את תפקוד הגן CFTR אצל אנשים עם מוטציה W1282X של CF. לפיכך, פרויקט זה חוקר אסטרטגיה זו על ידי פיתוח Oligonucleotides סינתטיים נגד חושים (ASOs) שיכולים לגרום לדילוג על אקסון 23 של רצף הפרה-MRNA על מנת להשיג פונקציונליות מוגברת בגן CFTR שעבר מוטציה.  

אנשים החיים עם CF ממשיכים להיות רגישים לזיהומים חיידקיים ודורשים בדרך כלל משטרי אנטיביוטיקה נרחבים כדי לשמור על דרכי נשימה נקיות. זיהומים עם עמידים למתיצילין Staphylococcus aureus (MRSA) הם אתגר לכל החיים ויש צורך באסטרטגיות חדשות לשליטה. יישום זה יחקור שתי אסטרטגיות חדשות להילחם ב-MRSA. הגישה הראשונה שואפת לפתח חיסון ל-MRSA. חיסונים קונבנציונליים משתמשים בשברי חלבון מפתוגן כדי לייצר תגובה חיסונית. לעומת זאת, פרויקט זה ישתמש ב-DNA סינתטי ויסתמך על גוף האדם כדי ליצור את שבר החלבון - גישה שיש לה יתרונות רבים כולל הפעלה של נוגדנים וחסינות מבוססת תאים, וייצור ואחסון קל יותר של תרופות. הגישה השנייה תפתח נוגדנים מהונדסים נגד MRSA עם פעילות אנטי-מיקרוביאלית מוגברת ביחס לנוגדנים אנדוגניים נגד MRSA. כמו במטרה הראשונה, מחקר זה ישתמש ב-DNA כדי לספק את המידע הגנטי לקידוד הנוגדנים הטיפוליים הללו, אסטרטגיה המאפשרת משלוח מתמשך ומפחיתה את עלויות התרופות. גישות אלו יפותחו תחילה תוך שימוש בבידוד קליני שמקורו בנבדק CF. הצפי הוא שניתן ליישם גישה מותאמת אישית זו עבור פתוגנים חיידקיים עמידים אחרים לחיידקים המשפיעים על CF.

אנשים עם סיסטיק פיברוזיס (CF) נמצאים בסיכון גדול לפתח דלקות ריאות חוזרות. זיהומים אלו נגרמים לרוב על ידי חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה כמו MRSA. פרויקט זה נועד לפתח פאנל של פאג'ים המתמקדים ב-MRSA, הפועלים במשותף להעלמת או הפחתת MRSA בריאות של אנשים עם CF. על ידי פיתוח בנק פגים מאופיין היטב של MRSA, פרויקט זה יקדם פיתוח רציונלי של קוקטיילי MRSA פאג לשימוש בניהול CF ויהפוך את האוסף הזה לזמין נרחב לרופאים וחוקרים ברחבי העולם כדי להקל על טיפול בפאג'ים מציל חיים.

דרושים מודלים המאפשרים בדיקה של טיפולים חדשים לטיפול במוטציית CFTR שטות. קרייג הודג'ס ועמיתיו מאוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב יוצרים מודלים חדשים של עכברים המכילים את המוטציה W1282X בגן CFTR. קיימים מספר מודלים של עכברי CF, כולל מודלים המכילים את המוטציות F508del, G551D או G542X. מטרת הצעה זו היא ליצור מודלים מאופיינים היטב שניתן להפיץ למעבדות (אקדמיות או תעשייתיות) המתמקדות בפיתוח או בדיקה של אסטרטגיות טיפוליות במיוחד עבור המוטציה W1282X, או עבור מוטציות שטויות CF באופן כללי.

S. aureus הוא חיידק רב עמיד (MDR) הגורם לזיהומים ריאתיים אצל אנשים עם CF החל מגיל צעיר. זיהומים הנגרמים על ידי חיידקי MDR תורמים ישירות לתחלואה ולתמותה מכיוון שרופאים נאלצים להסתמך על ארסנל הולך ופוחת של אנטיביוטיקה. באלה שנדבקו בהתמדה ב S. aureus, להפחתה בנטל החיידקים עשויה להיות השפעה חיובית משמעותית על תפקוד הריאות, החמרות ריאתיות ואיכות החיים. טיפול בפאג' רותם בקטריופאג'ים (וירוסים ספציפיים לחיידקים) המכוונים והורגים חיידקים. בשימוש טיפולי, הפאג'ים הללו מסוגלים להרוג חיידקים המבטאים גורמי ארסיות ספציפיים המאפשרים להם לגרום לזיהום. מימון מ-EE יאפשר מאמצי פיתוח נוספים של טיפולים מבוססי פאג בטיפול בזיהומים הקשורים ל-CF.

משלוח של חומצות גרעין לריאות, כולל tRNAs, הוא חלופה מבטיחה גישה לטיפול ב-CF. עם זאת, מיקוד חומצות גרעין לתאים המתאימים בריאות נותר אתגר גדול. באמצעות גישות מתקדמות, מעבדת Dahlman שואפת לפתח סוכני אספקה ספציפיים לריאות אופטימליים הנקראים ננו-חלקיקים כדי להקל על העברת חומצות גרעין. המטרה הכוללת של פרויקט זה היא להאיץ את הקצב שבו ניתן להשתמש בננו-חלקיקים לטיפול ב-CF.

מימון הגירוי מ-Emily's Entourage ישמש לרכישת ציוד מיוחד, הנקרא Ussing chambers, שהם דרך תקן הזהב למדידת פעילות CFTR בתאי אפיתל בדרכי הנשימה ולקבוע את היעילות של טיפולי CF התפתחותיים. באופן ספציפי, תאי Ussing ישמשו לבדיקת היעילות של דיכוי שטויות של ACE-tRNAs, שפותחו באמצעות מענק מחקר קודם של אמילי'ס Entourage.

מטרת פרויקט זה היא לחקור אם מאפננים CFTR נוכחיים או מחקריים יעילים באורגנואידים שמקורם בנבדקי CF עם המוטציה W1282X.

מחקרים קודמים שנתמכו על ידי Emily's Entourage חשפו כי KALYDECO מספקת תועלת טיפולית בחלק ממטופלי CF עם המוטציה W1282X. מחקרים פרובוקטיביים אלה יורחבו בניסויים קליניים נוספים של n-מ-1 כדי להעריך האם ניתן לשפר עוד יותר את היתרונות הקליניים על ידי טיפול מתקן-מעציץ מאושר.

בשילוב מומחיות בתרבית תאים, הערכה תפקודית של CFTR, פיתוח טיפולי ופרקטיקה קלינית, פרויקט זה יעריך האם גישות טיפוליות זמינות מווסתות תכונות מפתח, כולל הובלת יונים ופינוי רירי, בתאי אפיתל בדרכי הנשימה שמקורם בנבדקי CF עם המוטציה W1282X.

CF נגרם על ידי אובדן תפקוד של תעלת יוני CFTR. פיתוח דרכים חלופיות לשיקום תפקוד ערוץ חסר ללא תלות ב-CFTR הוא צורך רפואי דחוף שאינו מסופק. בהתבסס על מחקרים משכנעים במודלים של תרבית תאים ובמודלים של בעלי חיים CF, פרויקט זה יבדוק אסטרטגיה טיפולית חדשה שתענה ישירות על צורך זה. גישה זו משתמשת בתרופה מאושרת להתוויה חלופית ו יכול בסופו של דבר להוביל לפיתוח גישה טיפולית חדשה עבור CF.

באמצעות טכניקות ביוכימיות חדשניות, המטרה העיקרית של פרויקט זה היא לזהות יעדים חדשים לשיפור הסחר של CFTR1281, מוצר החלבון הקטוע הנובע מהמוטציה W1282X.

היעדר מודלים מאומתים של תאים היווה מחסום עיקרי לפיתוח טיפולים למוטציות שטויות ב-CFTR. Scott H Randell, PhD, בשיתוף עם Finn Hawkins, MBBCh (אוניברסיטת בוסטון) תפתח מודלים של תאי אפיתל בדרכי הנשימה הומוזיגוטיים W1282X שאמורים לזרז פיתוחים טיפוליים.

פרויקט זה משתמש בגישות סקר חלוציות בתפוקה גבוהה לזיהוי מולקולות דמויות תרופות המכוונות ל-W1282X-CFTR, ומוטציות CF נדירות אחרות. במחקרים שמומנו בעבר על ידי ה-Emily's Entourage, ד"ר Verkman ביססה את התפיסה המשלבת "מתקן" ו"פוטנציאטורים" - כפי שמשמשים לטיפול במוטציית CF הנפוצה ביותר, F508del- יכול לשמש גם לטיפול במוטציית W1282X. מחקרים חדשים אלו שואפים להתקדם בתחום זה.

מאפיין מרכזי של CF הוא ריר סמיך ומיובש המצטבר בריאות וגורם לזיהומים חיידקיים כרוניים. בחולים עם CF, חלבון פעיל יתר בשם ENaC תורם להתייבשות פני הנשימה כדי להניע תהליך זה. פרויקט זה יחקור גישה טיפולית חדשה להחדרת נוזלים של דרכי הנשימה באמצעות מועמד פרה-קליני המעכב ENaC.

פרויקט זה משתמש בגישה גנטית חדשנית לתיקון המוטציה W1282X-CFTR. מולקולות העברה-RNA מהונדסות ישמשו כדי לכוון מסירה של טריפטופן (W) מתאים למוטציה W1282X במהלך סינתזת חלבון כדי לקדם ייצור של חלבון CFTR באורך מלא.