A Emily's Entourage apoiou a investigação que resultou nas seguintes publicações.
JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
setembro de 2025
Diversidade intra-individual da suscetibilidade a bacteriófagos em culturas de Burkholderia provenientes de expetoração de fibrose quística
AUTORES
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
RESUMO
A terapia com bacteriófagos (fagos) está a ser explorada para tratar infecções das vias respiratórias em pessoas com fibrose quística (FC), mas a diversidade bacteriana durante a infeção crónica pode complicar o tratamento. Neste estudo, Burkholderia isolados de amostras de expetoração de FC apresentaram sensibilidade e resistência mistas aos fagos, com 75% de amostras contendo bactérias sensíveis e resistentes aos fagos. Estes resultados sublinham a necessidade de ter em conta a heterogeneidade bacteriana ao desenvolver terapias com fagos para a FC.
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DIAGNÓSTICO E TERAPIA MOLECULAR
setembro de 2025
Medicina personalizada na fibrose quística: Caracterização de oito variantes raras de CFTR em organoides intestinais e modelos celulares
AUTORES
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
RESUMO
Este estudo avaliou oito variantes raras de CFTR para determinar se os medicamentos moduladores de CFTR (CFTRm) atualmente aprovados poderiam restaurar a sua função. Utilizando organóides intestinais derivados de pacientes e células epiteliais brônquicas da FC, os investigadores descobriram que a maioria das variantes foi recuperada pela terapia CFTRm, e os pacientes que receberam tratamento apresentaram uma melhoria da função pulmonar e uma redução dos níveis de cloreto no suor. Estes resultados demonstram que os ensaios baseados em organóides podem prever eficazmente a resposta clínica aos moduladores da CFTR em pessoas com mutações raras da CFTR.
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FRONTEIRAS DA FARMACOLOGIA
agosto de 2025
A deficiência de transporte de iões CFTR prepara o epitélio para uma transição epitelial-mesenquimal parcial na fibrose quística
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMO
A fibrose cística (FC) é uma doença monogénica causada por mutações no gene do regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR), que codifica uma proteína Cl−/HCO3− canal iónico localizado na membrana plasmática apical (PM) das células epiteliais. A disfunção do CFTR perturba a integridade da barreira epitelial, conduz à remodelação progressiva das vias respiratórias e tem sido associada à transição epitelial-mesenquimal (EMT), um processo em que as células perdem as propriedades epiteliais e adquirem caraterísticas mesenquimais. Anteriormente, demonstrámos que a CFTR mutante conduz diretamente à EMT parcial, independentemente de eventos secundários como a infeção bacteriana ou a inflamação.
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INVESTIGAÇÃO DE ÁCIDOS NUCLEICOS
julho de 2025
Os ACE-tRNAs são uma tecnologia de plataforma para suprimir as mutações sem sentido que causam a fibrose quística
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
RESUMO
Este estudo demonstra que os tRNAs editados com anticódons podem suprimir eficientemente as mutações sem sentido mais comuns causadoras de fibrose cística, restaurando a abundância de transcritos CFTR e a função do canal em vários modelos derivados de pacientes, destacando seu potencial como uma plataforma terapêutica para a FC e outras doenças associadas ao absurdo.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
maio de 2025
Terapia personalizada com moduladores CFTR: Resposta da variante p.Ile148Asn
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMO
Compreender como as diferentes variantes da CFTR afectam a função celular é fundamental para prever a gravidade da doença, orientar o aconselhamento genético e escolher as terapias certas para as pessoas com fibrose quística (FC). Embora os actuais moduladores da CFTR visem principalmente a variante comum p.Phe508del, variantes raras como a p.Ile148Asn também podem responder a estes fármacos. Este estudo caracterizou a variante p.Ile148Asn, examinando o seu processamento, tráfico e função, bem como a sua resposta aos moduladores existentes, sugerindo potenciais benefícios clínicos para os indivíduos afectados.
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TENDÊNCIAS DA MEDICINA MOLECULAR
abril de 2025
A fibrose quística num ápice: do mecanismo da doença à terapêutica
AUTORES
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
RESUMO
A fibrose quística (FC), uma doença genética autossómica recessiva, afecta cerca de 180 000 pessoas em todo o mundo, predominantemente na população caucasiana. Os sintomas surgem devido à desidratação e à acumulação de muco espesso e pegajoso em vários órgãos. Os sintomas mais graves incluem infecções pulmonares crónicas, bronquiectasias e insuficiência pancreática, que podem levar a complicações potencialmente fatais. Com o aumento da esperança de vida devido à melhoria dos cuidados médicos, surgiram co-morbilidades como a diabetes, a doença hepática e a osteoporose.
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Protocolos STAR
março de 2025
Protocolo para o rastreio funcional de terapias genéticas direcionadas para a CFTR em organoides derivados de doentes utilizando a análise baseada na aprendizagem profunda DETECTOR
AUTORES
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
RESUMO
Aqui, a equipa de investigação apresenta um protocolo para o rastreio funcional rápido de estratégias de edição e adição de genes em organoides derivados de doentes, utilizando a ferramenta DETE baseada na aprendizagem profundaTCOR (deteção de edição orientada do regulador de condutância transmembranar da fibrose cística [CFTR] em organoides). Descrevem os passos para experiências em laboratório húmido, aquisição de imagens e análise da função CFTR por DETETCOU. Também detalham os procedimentos para aplicar modelos pré-treinados e treinar modelos personalizados em novos conjuntos de dados personalizados.
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CIÊNCIA MEDICINA TRANSLACIONAL
janeiro de 2025
A desintegração de uma extensa rede ciliar induz a proteostase e a mudança do destino das células, resultando em discinesia ciliar primária grave
AUTORES
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
RESUMO
A discinesia ciliar primária (DCP) causada pelas variantes CCDC39 ou CCDC40 conduz a uma doença mais grave do que outras mutações da DCP. Brody e colegas demonstraram que a perda do heterodímero CCDC39/CCDC40 perturba as redes de proteínas ciliares, altera o destino das células multiciliadas para células produtoras de muco e compromete a barreira periciliar. O restabelecimento da função normal do CCDC39 nas células afectadas melhorou estes defeitos, realçando o potencial da terapia genética na PCD.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
janeiro de 2025
Um ratinho com fibrose quística W1282X permite o estudo de terapêuticas farmacológicas e de edição de genes para restaurar a função CFTR
AUTORES
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
RESUMO
Este estudo apresenta o primeiro modelo de ratinho de fibrose quística específico para a mutação W1282X sob controlo regulador endógeno, demonstrando manifestações da doença semelhantes às de outros modelos de ratinho de FC, mas revelando respostas substancialmente diferentes aos agentes terapêuticos em comparação com o modelo G542X, sublinhando a necessidade de estratégias específicas para a mutação e defendendo a medicina de precisão no tratamento da FC relacionada com a mutação nonsense.
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REVISTA AMERICANA DE MEDICINA RESPIRATÓRIA E DE CUIDADOS INTENSIVOS
novembro de 2024
Modelação de doenças das vias respiratórias com transplante de células basais humanas com edição genética
AUTORES
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
RESUMO
Os investigadores desenvolveram células clonais basais das vias respiratórias (BCs) a partir de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) humanas e utilizaram CRISPR-Cas9 para editar genes habitualmente mutados na discinesia ciliar primária (PCD). Estas células estaminais editadas mantiveram as propriedades das células estaminais, formaram um epitélio mucociliar diferenciado e apresentaram os defeitos ciliares esperados, confirmando o êxito da eliminação dos genes. Esta plataforma permite uma modelação rápida in vitro e in vivo das relações genótipo-fenótipo e poderá acelerar o desenvolvimento terapêutico de doenças pulmonares genéticas como a DCP e a fibrose quística.
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RELATÓRIOS CELULARES MEDICINA
maio de 2024
A edição primária corrige funcionalmente a fibrose cística causadora de mutações CFTR em organóides humanos e células epiteliais das vias respiratórias
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
RESUMO
A edição primária é uma tecnologia de edição do genoma recente, derivada do CRISPR, capaz de introduzir substituições, inserções e deleções precisas de nucleótidos. Aqui, apresentamos abordagens de edição primária para corrigir L227R- e N1303K-CFTR, duas mutações que causam fibrose cística e não são elegíveis para as actuais terapias moduladoras aprovadas pelo mercado. Mostramos que, após a correção do ADN do gene CFTR, a glicosilação complexa, a localização e, mais importante, a função da proteína CFTR são restauradas nas linhas celulares HEK293T e 16HBE. Estes resultados foram posteriormente validados em organóides rectais derivados de doentes e em células epiteliais nasais humanas. Através da análise de sítios fora do alvo previstos e identificados experimentalmente em células estaminais primárias, confirmamos relatórios anteriores sobre a elevada especificidade do editor principal (PE) e o seu potencial para uma terapia de edição genética curativa da FC. Para facilitar o rastreio futuro de estratégias genéticas num modelo translacional de FC, foi desenvolvido um algoritmo de aprendizagem automática para a quantificação dinâmica da função CFTR em organóides (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
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JORNAL RESPIRATÓRIO EUROPEU
janeiro de 2024
Tratamento sinérgico guiado por organoides de mutações CFTR de função mínima com moduladores CFTR, roflumilast e sinvastatina: uma abordagem personalizada
AUTORES
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
RESUMO
Este estudo descreve a forma como a investigação pré-clínica orientou um regime de tratamento clínico personalizado bem sucedido numa pessoa com CFTR de função mínima, com base num regime de tratamento sinérgico constituído por moduladores de CFTR, sinvastatina e roflumilast.
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MÉTODOS DE TERAPIA MOLECULAR E DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
janeiro de 2024
Cirurgia genética para uma mutação de splicing causadora de fibrose quística
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
RESUMO
A fibrose cística (FC) é causada por mutações no gene CFTR e, embora existam terapias para mutações comuns como a F508del, as pessoas com mutações raras de splicing, nonsense ou indel - os “últimos 10%” - ainda carecem de tratamentos eficazes. Com base em trabalhos anteriores, os investigadores utilizaram o CRISPR-Cas9 administrado através de nanopartículas lipídicas para corrigir a mutação c.3718-2477C>T, restaurando o mRNA CFTR normal e melhorando significativamente a função CFTR nas células das vias respiratórias, sem efeitos fora do alvo detectados nas análises iniciais. Embora sejam necessários mais testes de segurança para uso clínico, esta abordagem representa uma estratégia promissora de edição de genes para pacientes com FC que permanecem inelegíveis para as terapias moduladoras actuais.
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TERAPIA MOLECULAR ÁCIDOS NUCLEICOS
junho de 2023
As nanoblades permitem uma edição do genoma de alto nível em organóides murinos e humanos
AUTORES
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
RESUMO
A edição de genes CRISPR-Cas9 em organoides tem sido limitada por métodos de entrega ineficientes e pela toxicidade. Este estudo utilizou a tecnologia “nanoblade” (NB) para obter knockouts de genes de alta eficiência - até 75% em murinos e 20-50% em organóides humanos - sem danificar as células. As NBs permitem uma edição rápida e estável do genoma em organóides em apenas quatro semanas, com efeitos mínimos fora do alvo.
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TENDÊNCIAS DA MEDICINA MOLECULAR
abril de 2023
Compostos de reintrodução para mutações sem sentido: ultrapassar a lacuna translacional
AUTORES
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
RESUMO
Cerca de 10% das mutações causadoras de doenças são mutações sem sentido, que conduzem a perturbações genéticas graves sem tratamentos actuais. Uma abordagem comum é promover a leitura ribossómica de códons de paragem prematuros para restaurar a produção de proteínas completas. Embora muitos compostos se tenham revelado promissores em estudos pré-clínicos, os ensaios clínicos têm sido largamente mal sucedidos, e esta revisão examina a investigação e os factores que contribuem para esta lacuna translacional.
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ERJ INVESTIGAÇÃO ABERTA
janeiro de 2023
O ensaio funcional de alto rendimento em organoides derivados de doentes com fibrose cística permite a reorientação de medicamentos
AUTORES
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
RESUMO
As terapias para a fibrose cística (FC) melhoraram para mutações comuns como a F508del, mas as pessoas com mutações raras da CFTR, como as mutações sem sentido G542X e W1282X, ainda carecem de tratamentos eficazes. Neste estudo, os investigadores miniaturizaram um ensaio de inchaço induzido por forskolina (FIS) em organoides intestinais para analisar 1400 compostos aprovados pela FDA quanto à sua capacidade de aumentar a função CFTR em organoides W1282X/W1282X. Descobriram que várias estatinas, quando combinadas com moduladores CFTR, melhoraram especificamente e de forma dependente da dose a função CFTR, destacando uma nova abordagem terapêutica potencial para esta mutação.
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O JORNAL DE INVESTIGAÇÃO CLÍNICA
julho de 2022
Os degradadores eRF3a de pequenas moléculas salvam as mutações sem sentido do CFTR promovendo a leitura do códão de terminação prematura
AUTORES
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
RESUMO
A maioria das pessoas com fibrose cística (FC) pode agora beneficiar dos moduladores CFTR, mas as pessoas com códons de terminação prematura (PTCs) ou variantes raras de CFTR têm opções limitadas. Para estudar estas variantes raras, os investigadores desenvolveram linhas celulares das vias respiratórias Bmi-1/hTERT que reproduziam a morfologia e a função das células primárias, incluindo as respostas aos moduladores CFTR. Utilizando estas linhas, demonstraram que os compostos que visam a eRF3a podem restaurar parcialmente a função CFTR nas variantes PTC e revelaram uma nova abordagem potencial para tratar estas mutações da FC difíceis de tratar.
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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA
maio de 2022
Um inquérito: Compreender a saúde e as perspectivas das pessoas com FC que não estão a beneficiar dos moduladores CFTR
AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
RESUMO
Entre 10 de junho e 1 de julho de 2021, a Emily's Entourage distribuiu um inquérito anónimo com 38 perguntas dirigido a pessoas com fibrose cística que não beneficiam de moduladores aprovados, através das redes sociais e de correio eletrónico, a pessoas com FC e a grupos de defesa da FC dentro e fora dos Estados Unidos, relativamente ao estado de saúde, ao impacto da FC, às necessidades não satisfeitas e ao interesse da investigação clínica. Responderam ao inquérito 431 pessoas com FC dos cinco continentes. Os resultados do inquérito mostraram que as pessoas com FC que não são elegíveis, que são intolerantes ou que não têm acesso a moduladores têm um elevado fardo de doença com impacto na sua saúde física e mental. Embora a maioria esteja feliz por aqueles que estão a beneficiar dos moduladores, estão ansiosos pela oportunidade de experimentar melhorias semelhantes para si próprios e estão dispostos a participar em ensaios clínicos de novas terapêuticas.
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TERAPIA MOLECULAR: ÁCIDOS NUCLEICOS
maio de 2022
Supressão eficaz das mutações sem sentido endógenas da CFTR utilizando RNAs de transferência com engenharia anticódica
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
RESUMO
Os tRNAs supressores foram há muito identificados como uma possível terapêutica para doenças associadas ao nonsense; no entanto, a sua capacidade de inibir o decaimento do mRNA mediado pelo nonsense (NMD) e apoiar a tradução significativa de proteínas a partir de transcritos endógenos não foi determinada em células de mamíferos. Aqui, nós investigamos a capacidade de anticódons editados (ACE) -tRNAs para suprimir a fibrose cística (FC) causando PTCs no gene regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas com edição de genes (16HBEge). Este estudo estabelece a abordagem ACE-tRNA como uma potencial terapêutica autónoma para doenças associadas ao nonsense devido à sua capacidade de recuperar a expressão do mRNA e da proteína completa de genes endógenos contendo PTC.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
março de 2022
Restauração funcional de mutações CFTR Nonsense em organoides intestinais
AUTORES
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
RESUMO
Estavam a ser desenvolvidas terapias farmacológicas para pessoas com fibrose quística (pwCF) portadoras de códons de terminação prematura (PTCs) no gene CFTR. Os estudos clínicos tinham-se centrado em compostos que induziam a leitura translacional (RT), e trabalhos recentes mostraram que a combinação de múltiplos modos de ação podia restaurar a função do PTC. Neste estudo, a equipa de investigação avaliou a função da CFTR em organóides intestinais contendo PTC, utilizando compostos que visam a RT, o decaimento do mRNA mediado por nonsense (NMD) e a modulação da proteína CFTR.
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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA 
julho de 2022
Uma plataforma multimodal de iPSC para o ensaio de medicamentos contra a fibrose cística
AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell e Finn J. Hawkins
RESUMO
Um subconjunto de indivíduos com fibrose quística não responde aos moduladores de CFTR atualmente disponíveis e existe uma necessidade urgente de desenvolver novas estratégias terapêuticas. Neste estudo, geramos um painel de células epiteliais das vias respiratórias utilizando células estaminais pluripotentes induzidas de indivíduos com variantes comuns ou raras da CFTR representativas de três classes distintas de disfunção da CFTR. Para medir a função CFTR, adaptamos dois ensaios in vitro estabelecidos para utilização em células das vias respiratórias derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas. Tanto num ensaio de esferóides 3-D que utiliza o inchaço induzido pela forskolina como em culturas planas compostas por células epiteliais das vias respiratórias mucociliares polarizadas, detectamos diferenças específicas do genótipo na função de base da CFTR e na resposta aos moduladores da CFTR. Estes resultados demonstram o potencial da plataforma de células estaminais pluripotentes induzidas humanas como ferramenta de investigação para estudar a FC e, em particular, acelerar o desenvolvimento terapêutico da FC causada por variantes raras.
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ACTAS DA ACADEMIA NACIONAL DE CIÊNCIAS (PNAS) DOS ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA
janeiro de 2022
Oligonucleótidos anti-sentido de exon-skipping para a terapia da fibrose quística
AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
RESUMO
O decaimento do RNA mensageiro (mRNA) mediado por nonsense (NMD) degrada o mRNA CFTR-W1282X, levando a baixos níveis de proteína CFTR funcional. Os autores do estudo desenvolveram um cocktail de dois oligonucleótidos antisense (ASOs) que promove o salto do exão 23 do mRNA CFTR-W1282X. O mRNA resultante é resistente à NMD e preserva o quadro de leitura. A sua tradução produz a proteína CFTR-Δex23 que melhora a atividade da CFTR nas células epiteliais brônquicas humanas. Os resultados preparam o terreno para o desenvolvimento de uma terapia ASO para a FC causada pela mutação W1282X.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
maio de 2021
A anfotericina B induz respostas de tensão epitelial em pessoas com fibrose quística
AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMO
Marty Burke e colegas relatam a progressão do seu trabalho pioneiro para reorientar um medicamento existente - a anfotericina B (AmB) - como uma terapia agnóstica da mutação para a FC. Estudos anteriores em modelos celulares e animais demonstraram que a AmB imita eficazmente as funções-chave do canal iónico CFTR. Neste estudo, a capacidade da AmB para alterar a diferença de potencial nasal (NPD) - um biomarcador clínico utilizado para avaliar a eficácia de potenciais terapias para a FC - em pessoas com FC. Em oito indivíduos com FC que não utilizam moduladores, o AmB mediou alterações da NPD consistentes com a recapitulação da atividade do CFTR pelo AmB e semelhantes ao efeito do ivacaftor em indivíduos com FC com a mutação G551D-CFTR.
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CÉLULA ESTEMA
janeiro de 2021
Derivação de células estaminais basais das vias respiratórias a partir de células estaminais pluripotentes humanas
AUTORES
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
RESUMO
Estudos de prova de conceito que demonstram a reparação farmacológica da função CFTR em células epiteliais nasais derivadas de indivíduos com FC com a mutação W1282X-CFTR. Foi observada uma restauração robusta da atividade da CFTR com moduladores da CFTR em combinação com um inibidor da degradação mediada pelo não-sentido (NMD), um processo que reconhece e destrói as transcrições que contêm mutações sem sentido ("mutações X").
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
setembro de 2020
Recuperação funcional de c.3846G>A (W1282X) em culturas nasais derivadas de doentes conseguida através da inibição do decaimento mediado por nonsense e de moduladores de proteínas com mecanismos de ação complementares
AUTORES
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
RESUMO
Neste estudo, a equipa de investigação orientou as células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) humanas para se transformarem em células basais das vias aéreas, uma população chave de células estaminais do epitélio das vias aéreas. Estas células cultivadas em laboratório podem auto-renovar-se, diferenciar-se em vários tipos de células das vias respiratórias e modelar caraterísticas de doenças como a asma, a fibrose quística e a discinesia ciliar primária, constituindo uma ferramenta poderosa para o estudo de doenças das vias respiratórias e para o avanço da medicina regenerativa.
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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA
julho de 2020
Terapia combinada de atalureno/ivacaftor: Dois ensaios N de 1 em doentes com fibrose quística com mutações nonsense
AUTORES
Jacelyn E. Peabody Alavanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
RESUMO
Estudo clínico que testou a hipótese de que o ivacaftor em combinação com o fármaco de leitura ataluren poderia ser benéfico para indivíduos com FC com mutações nonsense. Não foi observado qualquer benefício significativo em dois indivíduos, com ivacaftor ou ivacaftor e ataluren; no entanto, foram observados alguns benefícios de significado desconhecido, incluindo pequenos aumentos na função pulmonar e no índice de massa corporal.
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RELATÓRIOS CIENTÍFICOS
novembro de 2019
Terapia "co-potenciadora" de potência nanomolar para a fibrose quística causada por um subconjunto definido de mutantes CFTR de função mínima
AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMO
O rastreio de elevado rendimento é utilizado para identificar quatro classes adicionais de co-potenciadores, moduladores CFTR que funcionam em conjunto com potenciadores existentes, como o Ivacaftor, para ativar várias mutações CFTR raras, incluindo CFTR1281 (o produto proteico gerado pela mutação W1282X) e N1303K-CFTR. Estes estudos representam a progressão contínua de um novo paradigma de modulador que poderia ter utilidade terapêutica para várias mutações raras do CFTR sem terapia atualmente disponível.
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NATUREZA
março de 2019
Os canais iónicos de pequenas moléculas aumentam as defesas do hospedeiro nos epitélios das vias respiratórias da fibrose quística
AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMO
Trabalho pioneiro de Marty Burke, da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, para desenvolver uma nova terapêutica para a FC através da reutilização de um medicamento existente - a anfotericina B. Em colaboração com a Universidade de Iowa, os estudos no porco com FC revelaram o potencial benefício terapêutico da anfotericina B na restauração dos mecanismos de defesa imunitária dos pulmões.
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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA
fevereiro de 2019
RNAs de transferência modificados para supressão de códons de terminação prematuros
AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher A. Ahern
RESUMO
Desenvolvimento terapêutico de ARNs de transferência (ARNt) para reconhecer mutações sem sentido causadoras de doenças - como a W1282X - no gene CFTR e permitir a síntese da proteína CFTR de comprimento total. Este projeto foi liderado por Chris Ahern e John Lueck na Universidade de Iowa e envolveu cientistas do Instituto Wistar em Filadélfia, PA, e do laboratório CFF Therapeutics em Lexington, MA. A progressão do projeto continua a ser uma prioridade da Emily's Entourage, com o financiamento de James Dhalman, da Georgia Tech, para trabalhar no fornecimento de tRNAs terapêuticos ao pulmão.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
setembro de 2018
Terapia combinada com potenciador (co-potenciador') para a FC causada por mutantes CFTR, incluindo N1303K, que respondem mal a potenciadores individuais
AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMO
Um segundo manuscrito do grupo Verkman, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, amplia o conceito de utilização do Ivacaftor com um segundo potenciador (um co-potenciador) para elevar significativamente a atividade de uma segunda mutação rara da CFTR (N1303K). É importante salientar que este estudo também inclui a primeira demonstração de que a W1282X-CFTR pode ser activada pelo Ivacaftor e por um co-potenciador em células epiteliais nasais humanas.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
janeiro de 2017
Benefício terapêutico observado com o potenciador de CFTR, ivacaftor, num doente com FC homozigótica para a mutação sem sentido W1282X CFTR
AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
RESUMO
Estudo clínico realizado por Steven M. Rowe MD na Universidade do Alabama em Birmingham que demonstrou um benefício terapêutico significativo da utilização do Ivacaftor (VX-770) num indivíduo com FC homozigótica W1282X. Os benefícios clínicos - redução das exacerbações pulmonares, aumento de peso, redução da utilização de insulina - apoiam a utilização não autorizada deste medicamento para a FC em indivíduos com FC W1282X.
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O JORNAL DE QUÍMICA BIOLÓGICA
janeiro de 2017
Correctores e potenciadores recuperam a função do produto de tradução do regulador da transmembrana da fibrose cística (CFTR) truncado W1282X
AUTORES
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
RESUMO
Projeto de descoberta de medicamentos conduzido na Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. O estudo identificou "correctores" e "potenciadores" potentes para a forma truncada da CFTR produzida pela mutação W1282X e validou uma abordagem terapêutica para a mutação W1282X semelhante à utilizada para delF508.
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