חשיפת ההבטחה של טיפולים מבוססי גנים לסיסטיק פיברוזיס: דגשים עיקריים מהסימפוזיון המדעי של EE 2023

מאת צ'נדרה גוז, PhD, המדען הראשי של EE

בדצמבר 2023, אמילי'ס אנטורז' (EE) אירחה סימפוזיון מדעי, "ההבטחה של טיפולים מבוססי גנים לסיסטיק פיברוזיס (CF), בכנס Quorum במרכז המדע של האוניברסיטה סיטי בפילדלפיה, פנסילבניה. הסימפוזיון איחד מוחות מובילים (מעל 34 דוברים ו-86 משתתפים מ-13 מדינות) מתוך - ומחוצה לה - הקהילה המדעית של סיסטיק פיברוזיס, התעשייה וה-FDA כדי לשתף בפתיחות, להתמודד עם אתגרים וליצור במשותף פתרונות ומסלולים אסטרטגיים ומואצים קדימה.

טיפולים מבוססי גנים או גנטיים הם תרופות שפותחו כדי לטפל בפגם הגנטי הבסיסי ב-CF וליצור עותקים פונקציונליים של חלבון מווסת המוליכות הטרנסממברנלית (CFTR) של סיסטיק פיברוזיס.¹קיים מגוון טיפולים מבוססי גנים, כולל טיפול בשליח (mRNA), טיפול גנטי ועריכה גנטית. בעוד שכל גישה משתנה, המשותף להן הוא שהן עשויות להועיל לכל אחד עם CF, כולל ה-10% הסופיים של אנשים עם CF שאינם מפיקים תועלת מטיפולי CFTR הזמינים כיום. טיפולים מבוססי גנים מסוימים יכולים גם להוביל לטיפולים מרפאים. אנו מאמינים כי טיפולים מבוססי גנים טומנים בחובם פוטנציאל אדיר לעתיד הטיפול ב-CF. 

הסימפוזיון חולק לשבעה מושבים במשך יום וחצי וכלל מגוון רחב של מצגות ופאנלים שנבחרו בקפידה. שמטרתו להתמודד עם האתגרים העומדים בפני פיתוח טיפולים מבוססי גנים עבור CF. במושבים השתתפו מנהיגים וחלוצים במחקר ופיתוח תרופות, כולל חתן פרס נובל השנה, דרו וייסמן, MD, PhD, מאוניברסיטת פנסילבניה, שפירט את עבודתו על פיתוח ננו-חלקיקי שומנים שיכולים להעביר mRNA לריאות. 

ההדגשות הבאות מסכמות את המסקנות המרכזיות מהסימפוזיון.

מפגש 1: כוחן של הצלחות העבר והבטחות העתיד

החקירה שלנו החלה בבדיקה מעמיקה של פיתוחם של מודולטורים של CFTR, סוג של תרופות המתקנות את חלבון ה-CFTR הפגום. מספר מודולטורים של CFTR אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) עבור אנשים עם מוטציות ספציפיות ב-CF. מודולטורים של CFTR מייצגים שינוי מהותי בנוף הטיפול ב-CF; עם זאת, הם טרם פותחו כדי להגיע לקבוצת ה-10% הסופית של אנשים עם CF עם מוטציות גנטיות שאינן זכאיות.  

פול נגולסקו, PhD, ממשרד התרופות ורטקס, פתח את המושב בבחינת ההתקדמות בפיתוח מודולטורי CFTR מהמחקר ועד לטיפול בחולים. 

ככל שהמושב התפתח, התברר כי טיפול מבוסס גנים עבור CF אינו רק ביטוי באזז או חלום באספמיה אלא מציאות, הודות ל-Vertex Pharmaceuticals, 4D Molecular Therapeutics, ורבים אחרים המביאים טיפולים חדשניים אלה לאנשים עם CF באמצעות ניסויים קליניים מתמשכים, כפי שהוסברה על ידי ד"ר ג'ניפר טיילור-קוסאר, MCMS, ATSF, National Jewish Health. בין אם אתם מדענים ותיקים או מתחילים סקרנים, הבנת ההיסטוריה של פיתוחם של מודולטורים של CFTR חיונית בניווט המורכבויות של הנחיית טיפולים מבוססי גנים דרך פיתוח קליני ובסופו של דבר לאישור באנשים עם CF.

בדיון על התקדמות הטיפולים מבוססי הגנים, ההבטחה הייתה ברורה, אך גם האתגרים היו ברורים. קארה פושי, PhD, מקרן סיסטיק פיברוזיס, הסבירה כי השגת המטרה הסופית של טיפול קבוע וסיסטמי המסוגל לתקן את הגן CFTR עבור כל האנשים עם CF תדרוש צעדים הדרגתיים, ומחקר וניסויים קליניים מוקדמים הם אבני דרך חשובות להשגתה. 

מושב 2: מגמות מתפתחות בעולם ה-RNA  

המושב השני של הסימפוזיון סיפק מקום בשורה הראשונה לעבודתו של חתן פרס נובל השנה, דרו וייסמן, MD, PhD, שדן בשימוש בננו-חלקיקי ליפידים בעלי רכיב יחיד שיכולים להעביר mRNA לריאות. 

הבא בתור היה פרד ואן גור, PhD, מ-Vertex Pharmaceuticals, שדיבר על שיתופי הפעולה שלהם עם מודרנה כדי להביא את טיפול ה-mRNA הניסיוני שלהם לאנשים עם CF בקבוצת ה-10% הסופית של קהילת CF שאינם נהנים ממווחני CFTR, במסגרת מחקר BEACON-CF המתמשך שלהם. 

עדכונים מדעיים ונתונים שהוצגו במהלך מושב זה על ידי ד"ר ג'ון לוק, מאוניברסיטת רוצ'סטר, בית הספר לרפואה ורפואת שיניים, וד"ר זויה איגנטיובה, מאוניברסיטת המבורג, משקפים את הופעתן של מגמות פורצות דרך בתחום ה-RNA עם התמקדות ב-tRNA. ד"ר לוק הראה שאחד... RNA העברה מהונדס על ידי אנטיקודונים ((Ace-tRNA) יעיל ביותר בטיפול ב-75% של אנשים עם מוטציות חסרות משמעות, דבר שעשוי לפתוח פוטנציאל לניסויי מטריה. ד"ר איגנטיובה הציגה נתונים חדשים על RNA העברה אופטימלי לרצף (tRNAs) שעברו שינוי, בעלי יעילות גבוהה, ללא אימונוגניות ויציבות גבוהה בתוך התא - כלומר, יש להם פוטנציאל להיות יעילים, בטוחים ועמידים כגישה טיפולית. היתרון של tRNAs משמעותי מכיוון שיש להם יציבות רבה יותר בהשוואה ל-mRNA והם קטנים יותר בגודלם, מה שמוביל לאריזה קלה יותר בתוך ננו-חלקיקי שומנים (LNPs). 

מפגש 3: הגביע הקדוש – העברה מוצלחת לריאות

בעוד שמתן תרופות לריאה נותר הגביע הקדוש, השיחות במושב זה עסקו באתגרים ובהזדמנויות המגוונות בתחום מתן התרופות, הן עבור מנגנוני מתן ויראליים והן עבור מנגנוני מתן שאינם ויראליים. מתן תרופות מתייחס להגעת תרכובת לחלק הרצוי בגוף. קיימות מגוון גישות ופורמולציות שונות להשגת מטרה זו, כולל חלקיקי ננו של שומנים, וקטורים ויראליים ושלפוחיות חוץ-תאיות. הריאה נותרה אחת מכמה חזיתות אחרונות למתן תרופות יעיל וזקוקה לגישה מעורבת לחלוטין, הן עבור מנגנוני מתן ויראליים והן עבור מנגנוני מתן שאינם ויראליים. 

ד"ר דבדיוטי (רנה) גוש, מאוניברסיטת טקסס באוסטין, ואלכסנדרה ס. פיוטרובסקי-דספיט, מאוניברסיטת מישיגן, שתיהן מקבלות מענקי EE נוכחיים ודיברו על הטכנולוגיות שהן מפתחות כדי להשיג העברה מוצלחת לריאות, כלומר הרכבים חדשים של חלקיקי ליפידים. מארק אברמס, מאוניברסיטת Carbon Biosciences, הציג לאחר מכן הרצאה על פיתוח וקטורים טבעיים של נגיף פארווווירוס המועברים מהכבד, כגון CBN-1100, שאינו מגיע לכבד באופן מועדף כמו וקטורים רבים. 

מפגש 4: טיפול גנטי ועריכה גנטית עבור מחלות גנטיות נדירות 

ריפוי גנטי תפס את מרכז הבמה במושב זה, כאשר מדענים מכל רחבי העולם הציגו תגליות פורצות דרך באמצעות ריפוי גנטי ועריכה גנטית כדי למצוא תרופות להפרעות גנטיות. מריאן קרלון, PhD, מאוניברסיטת KU Leuven, וגרג ניובי, PhD, מאוניברסיטת ג'ון הופקינס, דיברו על עבודתם באמצעות טכנולוגיות עריכת גנים לטיפול ב-CF ובהפרעות גנטיות אחרות. אהד רחים, PhD, מאוניברסיטת קולג' לונדון, דיבר על שותפותו הייחודית עם אוניברסיטה לקידום הטיפול במחלת נימן-פיק סוג C, מודל פיתוח שניתן ליישם אותו גם במחלות נדירות במיוחד אחרות. לבסוף, סמריטי פנדי, מאוניברסיטת הרווארד, ואנה צ'רסטו, PhD, מאוניברסיטת טרנטו, סיפקו סקירה כללית של ההתקדמות ב-CRISPR. (קיצור של "clustered regularly interspaced short palindromic repeats") - סוג של טכנולוגיית עריכת גנים שבה משתמשים מדענים כדי לשנות באופן סלקטיבי את ה-DNA של אורגניזמים חיים - וגישות אחרות לעריכת גנים מצביעות על אפשרויות חדשות לטיפול בהפרעות גנטיות אלו.  

דובר מליאה - ג'ף מראזו: עתיד הריפוי הגנטי

ארוחת הערב ביום הראשון נפתחה עם נאום מרכזי של ג'ף מראזו, מייסד שותף ומנכ"ל מייסד לשעבר של Spark Therapeutics, Inc. הרצאתו קבעה את הטון לאירוע כשהוא התעמק במגוון רחב של נושאים, החל מהאתגרים של טיפול מבוסס גנים ועד לחזונו לעתיד הטיפול מבוסס הגנים, תוך הדגשת תפקידו של שיתוף פעולה בין-תחומי בפתרון אתגרים מורכבים של העברת גנים.

מושב 5: פריצות דרך רפואיות וחידושים טיפוליים ב-CF ומעבר לו

מושב זה הציג את התקדמותם המרשימה במחקר הרפואי, וחשף פריצות דרך בטיפול ומניעת מחלות עבור אינדיקציות כמו מחלות לב. ד"ר מרקוס נויס, מבית הספר לרפואה גרוסמן של אוניברסיטת ניו יורק, סיקר את ההתקדמות בשימוש בבינה מלאכותית לזיהוי גורמי שעתוק לעריכה אפיגנטית. 

לאחר מכן, ד"ר מתיו פורטאוס, PhD, מאוניברסיטת סטנפורד, הציג התערבויות חדשניות למחלת סינוסים של CF שיכולות לחולל מהפכה בתחום הבריאות ולשפר את תוצאות המטופלים. ד"ר קיראן מוסונורו, PhD, מאוניברסיטת פנסילבניה, סיפק עדכון על ניסוי הוכחת ההיתכנות שלב 1 של Verve Therapeutics באנשים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית. הנתונים הראשוניים הראו פרופיל בטיחות וסבילות מבטיח, דבר מעודד מבחינת האופן שבו עריכת גנים מתחילה להתקדם בפיתוח הקליני. הוא גם נגע בהפרעות גנטיות נדירות בילדים שעשויות להפיק תועלת מניסויים המתחילים באוכלוסיית ילדים תחילה לפני שהמחלה מחמירה ולא באוכלוסייה בוגרת, שם מתחילים בדרך כלל הניסויים. אותה גישה יכולה להיות יתרון ב-CF, מכיוון שלילדים עם CF נוטים להיות ריאות בריאות יותר שניתן לשמר על ידי טיפולים חדשים עוד לפני שמתחיל הנזק. 

מושבים 6 ו-7: דיוני שולחן עגול - נקודות מבט על טיפולים גנטיים נדירות להאצת פיתוח טיפולי CF ואתגרי ניסויים קליניים בטיפול גנטי ב-CF 

שני המושבים האחרונים של הסימפוזיון, מושבים 6 ו-7, היו דיוני שולחן עגול אינטראקטיביים בנושאים המעניינים מדענים, נציגי תעשייה, וחשוב מכל, את ה-FDA. חילופי רעיונות בין משתתפים מתחומים שונים תרמו לדיונים ערים על פיתוח וקידום טיפולים מבוססי גנים לטיפול ב-CF. תוך הכרה בהצלחות, הדיון גם לא נרתע מלהתייחס לאתגרים שעדיין עומדים לפנינו בדרך להבאת טיפולים מבוססי גנים לאנשים עם CF. הדיונים כללו אסטרטגיות להתגברות על מכשולי מתן טיפולים, אופטימיזציה של משטרי טיפול והבטחת בטיחות לטווח ארוך. 

ד"ר פראטיק שוקלה, מה-FDA האמריקאי, דן בצורך בפורומים נוספים לשיתוף ידע ופיתוחים בשלב המחקר הפרה-קליני, כמו גם בשלבי פיתוח קליני מאוחרים יותר, כדי לזרז את קידום הטיפולים מבוססי גנים עבור CF ומחלות גנטיות אחרות. יתר על כן, נציגי חברות הביוטכנולוגיה שהיו נוכחים דנו באתגרי ההרשמה לניסויים קליניים של CF, אשר רק ילכו וילכו ויהפכו לקשים יותר עם מספר טיפולים מבוססי גנים שכבר נמצאים במרפאות או מתכננים להיכנס למרפאות בשנים הקרובות. תפקידם של נתונים מהעולם האמיתי, נתוני היסטוריה טבעית וניסויים מבוקרי פלצבו נדון גם הוא, עם קלט חשוב מצד נותני חסות לניסויים קליניים שהיו מעורבים בעבר בפיתוח הקליני של תרופות למחלת ניוון שרירים דושן (DMD). 

הנציגים מתחום ניוון שרירים (DMD) המשיכו לשתף דוגמאות מהעולם האמיתי כיצד רופאים וחברות ביוטכנולוגיה יכולים להתאחד כדי להתמודד עם אתגרים העומדים בפני אנשים עם מחלות נדירות. אילן גנות, מנהל MBA, מ-Solid Biosciences, דיבר על הגישה השיתופית שננקטה על ידי חברות בתחום ניוון שרירים כדי להאיץ את פיתוח התרופות ל-DMD.

רוח השיתוף פעולה של דיוני השולחן העגול עודדה מחויבות להתמודדות ישירה עם אתגרים אלה, וטיפחה תחושה של נחישות קולקטיבית בקרב המשתתפים ושיתוף פעולה משמעותי ודיונים פתוחים בין נותני החסות.  

***

הסימפוזיון הדגים את ההתקדמות העצומה בפיתוח טיפולים מבוססי גנים בשנים האחרונות, ומהווה מקור לתקווה עבור כל קהילת חולי CF - ובמיוחד עבור אלו הנמצאים בקבוצת 10% הסופית שאינה נהנית מטיפולים קיימים המכוונים למוטציות ועדיין ממתינים נואשות לאפשרויות טיפול. לעבודה החלוצית שפורסמה בסימפוזיון יש פוטנציאל גם להתרחב הרבה מעבר ל-CF לאלפי מחלות גנטיות ברחבי העולם. 

אנו אסירי תודה ליושבי ראש הסימפוזיון שלנו, חברי המועצה המייעצת המדעית של EE, ד"ר פטריק הריסון, ד"ר מריה לימבריס וד"ר בת שבע כרם, שמנהיגותם הפכה את הסימפוזיון להצלחה כה רבה. אנו רוצים גם להביע את תודתנו לספונסרים שלנו, לְרַבּוֹת מציגים, נותני החסות של Dream Team, ו-Violet-Level, ויאטריס, טיפול מולקולרי 4D, Vertex Pharmaceuticals, Inc., ReCode Therapeutics, Boomer Esiason Foundation, שתמיכתו אפשרה לנו לקבל את הפורום הזה ללמוד, לשתף פעולה ולחרוש קדימה. צוות EE היה נרגש לקבל את ההזדמנות הזו לכנס מנהיגים ברמה עולמית בסימפוזיון שלנו כדי להתוות בשיתוף פעולה דרך מהירה לעתיד שבו ל-100% של קהילת ה-CF יש טיפולים מצילי חיים בלי שאיש נשאר מאחור.

 

הערות שוליים