טיפולים גנטיים עבור 10% הסופי: מה עומד להיות במוקד
במשך שנים, הפוטנציאל לפיתוח טיפול גנטי היווה מקור לתקווה זהירה עבור קהילת חולי סיסטיק פיברוזיס (CF) - במיוחד עבור אלו הנמצאים בקבוצת 10% הסופית שאינם נהנים ממודולטורים קיימים של CFTR. במהלך השנים, המחקר התקדם משמעותית ולאחרונה, טיפולים גנטיים מרובים התקדמו לניסויים קליניים.
עם כל ההתקדמות והעדכונים החדשים, יש - באופן מובן - הרבה שאלות לגבי טיפולים אלה - ההבטחה, האתגרים, לוחות הזמנים ועוד! כדי לענות על שאלות אלה, כמו גם לעדכן את הקהילה לגבי מחקרים שהוצגו במהלך הסימפוזיון המדעי האחרון שלנו, אמילי'ס אנטורז' (EE) אירחה וובינר מיוחד -עדכונים על ריפוי גנטי ב-CF: סיכום ותשובות לסימפוזיון מדעי—שיתוף ההתפתחויות האחרונות ומה המשמעות שלהן עבור אלו שנמצאים ב-10% הסופי.
באירוע השתתפו שלושה חוקרים וקלינאים מובילים של CF:
- ג'ניפר טיילור-קוזר, MD, MSCS, ATSF, בריאות יהודית לאומית
- פטריק הריסון, דוקטורט, המרכז הרפואי של בית החולים לילדים בסינסינטי
- פול מקריי, ג'וניור, MD, אוניברסיטת איווה
השיחה, בהנחייתה של ד"ר צ'נדרה גוז, המדענית הראשית ב-EE, הציעה מבט צלול על טיפולים גנטיים של CF - החל מהתקדמויות מרגשות ואסטרטגיות חדשניות ועד לאתגרים שעדיין עומדים לפנינו.
נקודות מפתח: מה עומד לנגד עינינו
בעוד שהמדע שמאחורי טיפולים גנטיים מורכב, המסר המרכזי של צוות המומחים שלנו היה ברור: אנחנו קרובים יותר מאי פעם. התקדמויות אלו אינן עוד רק תיאורטיות - הן מתגבשות במעבדות ובמרכזי מחקר קליני, ומציעות תקווה אמיתית לאלו שנמצאים בקבוצת ה-10% הסופית.
1. כלי עריכת גנים משכתבים את מה שאפשרי
במעבדה, כלי עריכת גנים כמו CRISPR, עריכת בסיסים וערוך ראשוניים מאפשרים כעת לתקן במדויק מוטציות בגן CFTR ברמת ה-DNA. זוהי קפיצת מדרגה משמעותית מעבר לטיפולים הקיימים המטפלים רק בתסמינים - יש להם פוטנציאל לתקן את שורש הבעיה של CF עצמו.
גישות מסוימות כבר הראו תוצאות מבטיחות בתאים שגודלו במעבדה ובמודלים של בעלי חיים. בעוד שאתגרים כמו העברה לתאי ריאה והבטחת סיום העריכה נותרו בעינם, התקדמויות אלו מעלות את האפשרות לטיפול חד פעמי וקבוע בעתיד.
2. משלוחים נותרו החזית הגדולה הבאה
היכולת לתקן או להחליף גנים פגומים היא רק חלק אחד מהמשוואה. האתגר השני - וכנראה גדול יותר - הוא מתן טיפולים אלה ביעילות לתאי הריאה, האתר העיקרי לנזק של CF.
הריאות מציגות סביבה קשה במיוחד: ריר סמיך, דלקת והגנות החיסון של הגוף, כולם משמשים כמחסומים שיכולים לפרק או לחסום טיפולים. כדי להתמודד עם מצב זה, חוקרים מפתחים ובודקים מגוון של כלי הובלת תרופות, כולל:
- ננו-חלקיקי ליפידים (LNPs): נשאים זעירים מבוססי שומן הדומים לאלה המשמשים בחיסוני COVID-19, שנועדו להעביר mRNA באמצעות שאיפה.
- וקטורים ויראליים: וירוסים שעברו שינוי שיכולים להחדיר בבטחה DNA או RNA לתאי מטרה.
- חלקיקים ופפטידים דמויי וירוס: תוכנן לחקות וירוסים מבלי לעורר תגובות חיסוניות חזקות.
בנוסף, מדענים בוחנים דרכים לשפר את הגישה לטיפול לתאים באמצעות טיפולי CF קיימים כמו תמיסת מלח היפרטונית, שיכולה לדלל ריר ולשפר את אספקת החומר.
3. התחלת טיפול לפני הלידה
אחת הדיונים הבולטים ביותר התמקדה בנושא ברחם טיפול - טיפול ב-CF עוד לפני לידת תינוק.
מחקרים מוקדמים בבעלי חיים מצביעים על כך שמתן טיפול במהלך ההריון יכול להגן על איברים כמו הריאות, הלבלב ומערכת הרבייה מפני נזק מוקדם. לדוגמה, לאחר טיפול עם מווסתים של CFTR, חלק מהמודלים הראו שיפור בתפקוד הלבלב בלידה ושכיחות נמוכה בהרבה של סיבוכים כמו מקוניום אילאוס. תוצאות אלו דווחו גם במחקרי מקרה בבני אדם.
כשאנו בוחנים את האפשרות העתידית של מתן טיפולים גנטיים ברחם, סביבת העובר מציעה יתרונות ייחודיים. כדוגמאות, מערכת חיסונית סובלנית יותר, גישה קלה יותר לתאי גזע, וגודל גוף קטן יותר המאפשר לטיפולים להגיע ליותר רקמות עם פחות תרופות. עבור העובר שאובחן עם CF ברחם (בדרך כלל בשליש השני), טיפול כזה יכול פוטנציאלית להפוך חלק מהנזק שהתרחש מוקדם בהריון ולמנוע נזק נוסף.
הצצה לעולם האמיתי: טיפול ב-CF ברחם
סקרנים לדעת איך זה יכול להיראות בפועל? זוג אחד שיתף כיצד השתמש במודולטורים של CFTR במהלך ההריון - תחת פיקוח רפואי - כדי לשפר את תוצאות הבריאות של בתם עם CF. קראו את הסיפור שלהם בבלוג של EE.
4. ניסויים קליניים כבר בעיצומם
כיום, יותר ניסויים בטיפול גנטי מגייסים באופן פעיל או נמצאים בתהליך מתמיד. מחקרים אלה מכסים מגוון גישות, כולל טיפולי mRNA המועברים באמצעות LNP, העברת DNA ווקטורים ויראליים שונים שנועדו להעביר הוראות גנטיות מתוקנות לתאים.
חשוב לציין, שרבים מהטיפולים הללו הם אגנוסטית למוטציה, כלומר הם שואפים להיות יעילים עבור כל האנשים עם CF, ללא קשר למוטציה. זה כולל גם את אלו שאינם נהנים ממווטנטים קיימים של CFTR, כגון אלו עם מוטציות נדירות וחוסר וודאות. למרות שניסויים אלה עדיין נמצאים בשלבים מוקדמים והתוצאות אינן ודאיות וייקחו זמן, העובדה שהם נבדקים כעת בניסויים מייצגת התקדמות אמיתית ותקווה, במיוחד עבור אלו שנמצאים בקבוצת ה-10% הסופית שנותרה זה מכבר ללא אפשרויות.
5. יש כל כך הרבה דברים לשקול - וזה בסדר
בחירה להשתתף בניסוי ריפוי גנטי היא החלטה אישית וכוללת שיקולים רבים. בנוסף לחשיבה על בטיחות, יתרונות פוטנציאליים ומינון, על המשתתפים לשקול גם גורמים מעשיים: זמן היעדרות מהעבודה או מבית הספר, נסיעות לאתרי הניסוי, טיפול בילדים, זכאות על סמך מצב בריאותי או סוג המוטציה, והשפעות פוטנציאליות על טיפולים קיימים כמו מודולטורים. חברי הפאנל הדגישו כי זה נורמלי - וצפוי - שיהיו שאלות וחששות.
כלים כמו CF Clinical Trial Connect (CTC)— מסד נתונים גלובלי של מטופלים שנוצר על ידי Emily's Entourage — נועדו לסייע בהתאמת אנשים עם הזדמנויות ניסוי שעשויות להתאים להם, בהתבסס על הפרופיל הייחודי שלהם. בשילוב עם תמיכה מצוותי טיפול, מתאמי ניסויים ותומכים בקהילה, אנשים יכולים לקבל החלטות מושכלות התואמות את צרכי הבריאות ואורח החיים שלהם.
סיכום שאלות ותשובות: השאלות הכי דחופות שלכם, נענו
להלן אוסף של שאלות מרכזיות מהאירוע וכמה שלא היה לנו זמן לכסות - כולן נענו על ידי חברי הפאנל המומחים שלנו.
ש: מדוע עדיין לא פותחה ריפוי גנטי עבור CF, ולאילו איברים הטיפולים הנוכחיים מכוונים?
א: ריפוי גנטי עבור CF הוא מאתגר במיוחד משום שריח סמיך, דלקת והגנה חיסונית מקשים על מתן טיפולים לריאות. רוב הניסויים הנוכחיים מתמקדים בריאות, שם CF גורם לתסמינים החמורים ביותר, אם כי טיפולים עתידיים עשויים להתמקד באיברים אחרים כמו הלבלב או הכבד.
ש: האם טיפולים גנטיים ספציפיים למוטציה, ואיזו התקדמות נעשית בטיפולים עבור ה-10% הנותרים?
א: טיפולים גנטיים רבים, אך לא כולם, בניסויים קליניים הם אגנוסטיים למוטציות, כלומר הם אמורים לעבוד עבור כל מוטציות CF, כולל מוטציות נדירות ו"לא קשורות" ב-10% הסופי. נכון ליולי 2025, טיפולים גנטיים מרובים - כגון ריפוי גנטי, mRNA (שניהם אגנוסטיים למוטציה) ואוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ספציפיים למוטציה) - נמצאים כעת בניסויים קליניים, כאשר נתונים ראשוניים צפויים תוך 12 עד 18 חודשים.
ש: למה על המשתתפים לצפות מבחינת התחייבויות זמן, זכאות לניסויים עתידיים ותמיכה בנסיעות?
א: דרישות הניסוי משתנות: טיפולי mRNA הנמצאים כעת בבדיקה דורשים ביקורים תכופים במשך שבועות, בעוד שטיפולים גנטיים בבדיקה הם במינון חד פעמי עם מעקבים ארוכים יותר. השתתפות בניסויים מסוימים עשויה להשפיע על הזכאות לאחרים, במיוחד ניסויי ריפוי גנטי המשתמשים בווקטורים ויראליים. ניסויים רבים מציעים סיוע בנסיעות, והמשתתפים מקבלים לעתים קרובות פיצוי עבור נסיעות, לינה וחופשה מהעבודה.
ש: מהם הסיכונים ותופעות הלוואי הידועים של טיפולים גנטיים, והאם ניתן לבצע טיפולים אלה יותר מפעם אחת במידת הצורך?
א: הסיכונים והיכולת לתת טיפולים גנטיים מחדש משתנים בהתאם לטכנולוגיה. לדוגמה, ניסויים המשתמשים בלנטי-וירוסים שואפים לתועלת ארוכת טווח ממינון יחיד, אך דורשים 15 שנות ניטור בטיחות עקב הסיכונים הנדירים הפוטנציאליים הנובעים משילוב גנים. עבור טיפולי עריכת גנים (שטרם נמצאים בניסויים קליניים ב-CF), לא ברור אם יהיה צורך במינון חוזר - במיוחד אם תאי אב ארוכי טווח יטופלו בהצלחה. תשובות אלו יתבהרו ככל שהניסויים יתקדמו.
ש: עם צמיחתן של שיטות העברה לא-ויראליות רבות, מדוע עדיין חוקרים אחר וקטורים ויראליים?
א: לשיטות ההעברה הויראליות והלא-ויראליות כאחד יש יתרונות וחסרונות. וקטורים ויראליים מהווים את הבסיס למספר טיפולים גנטיים שאושרו כיום למחלות מחוץ ל-CF. וקטורים לא-ויראליים לשאיפה מראים פוטנציאל במחקרי מעבדה, אך בטיחותם ויעילותם בבני אדם טרם הוכחו. וקטורים ויראליים עשויים להתאים יותר לטיפולים מסוימים, כולל גישות עריכת גנים מסוימות. ניסויים קליניים יבהירו את השיטות הטובות ביותר.
ש: מהן הציפיות הריאליות לתוצאות טיפול גנטי בהשוואה למודולטורים של CFTR, ומה אם טיפול לא עובד?
א: אישור רגולטורי עשוי לדרוש שיפור צנוע בתפקודי הריאות - עלייה של כ-2-4% ב-FEV1, בדומה למודולטורים מוקדמים של CFTR. אם מתעוררות בעיות בטיחות, ועדות עצמאיות מפקחות על התאמות הניסוי. אם טיפול אינו מראה תועלת, חוקרים מנתחים נתונים כדי לזהות סיבות כמו בעיות באספקה או במינון. חשוב לנקוט בגישות טיפוליות מרובות כדי לגוון את תיק הטיפול שלנו ולמקסם את סיכויי ההצלחה שלנו.
ש: כיצד הגישה הגלובלית לטיפולים גנטיים משתנה ממיקום למיקום?
אסביר להניח שמוקדם מדי לדעת בדיוק כיצד הגישה לטיפולים גנטיים של CF תשתנה ברחבי העולם. עם זאת, בהתבוננות בטיפולים גנטיים עבור מחלות אחרות, חלק מהספונסרים החלו לבחון מנגנונים לתמיכה בגישה בינלאומית רחבה יותר.
ש: האם ישנם חוסמי ENaC בשאיפה המשמשים כיום למחלת ריאות CF?
א: נכון לעכשיו, אין חוסמי ENaC בשאיפה שאושרו לטיפול במחלת ריאות CF.
תקווה אמיתית, עבודה אמיתית לפנינו
במשך שנים, ה-10% הסופי חיכה - מקווה, משתוקק ומחזיק מעמד, בעודם צפו בחייהם של חבריהם הסובלים מ-CF משתנים באופן קיצוני עם כניסתם של מודולטורים של CFTR. ריפוי גנטי הרגיש קרוב, אבל עדיין לא ממש כאן. אבל עכשיו, זה משתנה.
נותרה עוד עבודה רבה - שאלות לענות עליהן, ניסויים להשלים, אתגרים לפתור. אבל אפשרויות אמיתיות צצות, והמומנטום גובר - מונע על ידי מדענים מבריקים, קלינאים מסורים ואנשים אמיצים ועמידים עם CF המסרבים לקבל את הנוף הטיפולי הנוכחי של CF כסטטוס קוו.
בפמליה של אמילי, אנחנו דוהרים קדימה - לפריצות הדרך הצפויות לנו, לחיים שהן ישנו, ולאמונה שאף אחד לא צריך להישאר מאחור. אנחנו לא יכולים להגיע לשם מהר מספיק.
צפו בוובינר המלא
אם פספסתם את האירוע או רוצים לצפות שוב ברגעים מרכזיים, ההקלטה המלאה זמינה כעת:
