Emily's Entourage, aşağıdaki yayınlarla sonuçlanan araştırmayı desteklemiştir.
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Eylül 2025
Kistik fibrozis balgamından kültürlenen Burkholderia'da bakteriyofaj duyarlılığının bireyler arası çeşitliliği
YAZARLAR
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
ÖZET
Bakteriyofaj (faj) tedavisi, kistik fibrozisli (KF) kişilerde hava yolu enfeksiyonlarını tedavi etmek için araştırılmaktadır, ancak kronik enfeksiyon sırasında bakteriyel çeşitlilik tedaviyi zorlaştırabilir. Bu çalışmada, Burkholderia KF balgam örneklerinden izole edilen bakteriler fajlara karşı karışık duyarlılık ve direnç göstermiş, örneklerin 75%'si hem faja duyarlı hem de faja dirençli bakteriler içermiştir. Bu bulgular, KF için faj tedavileri geliştirilirken bakteriyel heterojenliğin dikkate alınması gerektiğini vurgulamaktadır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TANI & TEDAVİ
Eylül 2025
Kistik fibroziste kişiselleştirilmiş tıp: Bağırsak organoidlerinde ve hücresel modellerde sekiz nadir CFTR varyantının karakterizasyonu
YAZARLAR
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
ÖZET
Bu çalışmada, halihazırda onaylanmış CFTR modülatör (CFTRm) ilaçlarının işlevlerini geri getirip getiremeyeceğini belirlemek için sekiz nadir CFTR varyantı değerlendirilmiştir. Hastadan türetilen bağırsak organoidleri ve KF bronş epitel hücrelerini kullanan araştırmacılar, çoğu varyantın CFTRm tedavisi ile kurtarıldığını ve tedavi alan hastaların akciğer fonksiyonlarında iyileşme ve ter klorür seviyelerinde azalma olduğunu bulmuşlardır. Bu sonuçlar, organoid bazlı testlerin nadir CFTR mutasyonları olan kişilerde CFTR modülatörlerine klinik yanıtı etkili bir şekilde öngörebileceğini göstermektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
FARMAKOLOJİDE SINIRLAR
Ağustos 2025
CFTR iyon taşıma eksikliği, kistik fibrozda kısmi epitelyal-mezenkimal geçiş için epitelyumu hazırlar
YAZARLAR
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
ÖZET
Kistik fibrozis (KF), kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR) genindeki mutasyonların neden olduğu monogenik bir hastalıktır.−/HCO3− Epitel hücrelerinin apikal plazma membranında (PM) bulunan iyon kanalı. CFTR işlev bozukluğu epitelyal bariyer bütünlüğünü bozar, ilerleyici hava yolu yeniden şekillenmesini sağlar ve hücrelerin epitelyal özelliklerini kaybettiği ve mezenkimal özellikler kazandığı bir süreç olan epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ile ilişkilendirilmiştir. Daha önce mutant CFTR'nin bakteriyel enfeksiyon veya inflamasyon gibi ikincil olaylardan bağımsız olarak doğrudan kısmi EMT'yi yönlendirdiğini göstermiştik.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
NÜKLEIK ASİTLER ARAŞTIRMASI
Temmuz 2025
ACE-tRNA'lar kistik fibrozise neden olan saçma mutasyonları bastırmak için bir platform teknolojisidir
YAZARLAR
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
ÖZET
Bu çalışma, antikodonla düzenlenmiş tRNA'ların en yaygın kistik fibrozise neden olan saçma mutasyonları etkili bir şekilde baskılayabildiğini, CFTR transkript bolluğunu ve kanal işlevini birden fazla hastadan türetilmiş modelde geri yükleyerek KF ve diğer saçma ilişkili hastalıklar için terapötik bir platform olarak potansiyellerini vurguladığını göstermektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Mayıs 2025
CFTR modülatörleri ile kişiselleştirilmiş tedavi: p.Ile148Asn varyantının yanıtı
YAZARLAR
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
ÖZET
Farklı CFTR varyantlarının hücresel işlevi nasıl etkilediğini anlamak, hastalığın şiddetini tahmin etmek, genetik danışmanlığa rehberlik etmek ve kistik fibrozlu (KF) kişiler için doğru tedavileri seçmek için çok önemlidir. Mevcut CFTR modülatörleri esas olarak yaygın p.Phe508del varyantını hedef alırken, p.Ile148Asn gibi nadir varyantlar da bu ilaçlara yanıt verebilir. Bu çalışma, p.Ile148Asn varyantını karakterize ederek, işlenmesini, trafiğini ve işlevini ve mevcut modülatörlere verdiği yanıtı inceleyerek etkilenen bireyler için potansiyel klinik fayda önermektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TIPTA TRENDLER
Nisan 2025
Bir bakışta kistik fibrozis: hastalık mekanizmasından tedaviye
YAZARLAR
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
ÖZET
Otozomal resesif genetik bir hastalık olan kistik fibrozis (KF), ağırlıklı olarak Kafkas nüfusunda olmak üzere dünya genelinde yaklaşık 180.000 kişiyi etkilemektedir. Semptomlar dehidrasyon ve birden fazla organda kalın, yapışkan mukus birikiminden kaynaklanır. Şiddetli semptomlar arasında kronik akciğer enfeksiyonları, bronşektazi ve hayatı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilen pankreas yetmezliği yer almaktadır. Gelişmiş tıbbi bakım nedeniyle yaşam beklentisi arttıkça, diyabet, karaciğer hastalığı ve osteoporoz gibi yandaş hastalıklar ortaya çıkmıştır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
STAR Protokolleri
Mart 2025
DETECTOR derin öğrenme tabanlı analiz kullanılarak hasta türevli organoidlerde CFTR hedefli genetik tedavilerin işlevsel taraması için protokol
YAZARLAR
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
ÖZET
Burada araştırma ekibi, derin öğrenme tabanlı DETE aracını kullanarak hastadan türetilmiş organoidlerde gen düzenleme ve ekleme stratejilerinin hızlı işlevsel taraması için bir protokol sunmaktadırCTOR (kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisinin hedeflenen düzenlemesinin tespiti [CFTR] organoidlerde). Islak laboratuvar deneyleri, görüntü elde etme ve DETE ile CFTR fonksiyon analizi için adımları açıklamaktadırlarCTVEYA. Ayrıca, önceden eğitilmiş modellerin uygulanmasına ve yeni özelleştirilmiş veri kümeleri üzerinde özel modellerin eğitilmesine yönelik prosedürleri de detaylandırmaktadırlar.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
BILIM TRANSLASYONEL TIP
Ocak 2025
Geniş bir siliyer ağın çözülmesi, proteostaz ve hücre kaderi değişimini indükleyerek şiddetli primer siliyer diskineziye neden olur
YAZARLAR
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
ÖZET
CCDC39 veya CCDC40 varyantlarının neden olduğu primer siliyer diskinezi (PCD), diğer PCD mutasyonlarından daha şiddetli hastalığa yol açar. Brody ve meslektaşları, CCDC39/CCDC40 heterodimerinin kaybının siliyer protein ağlarını bozduğunu, hücre kaderini çok kirpikli hücrelerden mukus üreten hücrelere kaydırdığını ve perisiliyer bariyeri tehlikeye attığını göstermiştir. Etkilenen hücrelerde normal CCDC39 işlevinin geri yüklenmesi bu kusurları iyileştirerek PCD'de gen tedavisi potansiyelini vurgulamıştır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Ocak 2025
W1282X kistik fibrozis faresi, CFTR işlevini geri kazandırmak için farmakolojik ve gen düzenleme terapötiklerinin incelenmesine olanak tanır
YAZARLAR
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
ÖZET
Bu çalışma, endojen düzenleyici kontrol altındaki ilk W1282X'e özgü kistik fibroz fare modelini tanıtmakta, diğer KF fare modellerine benzer hastalık belirtileri göstermekte, ancak G542X modeline kıyasla terapötik ajanlara önemli ölçüde farklı yanıtlar ortaya koymakta, mutasyona özgü stratejilere olan ihtiyacın altını çizmekte ve nonsense mutasyonuyla ilişkili KF tedavisinde hassas tıp vakasını ilerletmektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE
Kasım 2024
Gen düzenlemesi yapılmış insan bazal hücre transplantasyonu ile hava yolu hastalığı modellemesi
YAZARLAR
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
ÖZET
Araştırmacılar, insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerden (iPSC'ler) klonal hava yolu bazal hücreleri (BC'ler) geliştirdi ve primer siliyer diskinezide (PCD) yaygın olarak mutasyona uğrayan genleri düzenlemek için CRISPR-Cas9 kullandı. Bu düzenlenmiş BC'ler kök hücre özelliklerini korumuş, farklılaşmış mukosiliyer epitel oluşturmuş ve beklenen siliyer kusurları göstererek başarılı gen nakavtını doğrulamıştır. Bu platform, genotip-fenotip ilişkilerinin hızlı in vitro ve in vivo modellenmesini sağlar ve PCD ve kistik fibrozis gibi genetik akciğer hastalıkları için terapötik gelişimi hızlandırabilir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
HÜCRE RAPORLARI TIP
Mayıs 2024
Prime editing, insan organoidlerinde ve hava yolu epitel hücrelerinde CFTR mutasyonlarına neden olan kistik fibrozisi işlevsel olarak düzeltir
YAZARLAR
Mattijs Bulcaen, Phe´line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
ÖZET
Prime editing, hassas nükleotid ikameleri, eklemeler ve çıkarmalar yapabilen yeni bir CRISPR türevi genom düzenleme teknolojisidir. Burada, kistik fibrozise neden olan ve mevcut piyasa onaylı modülatör tedavileri için uygun olmayan iki mutasyon olan L227R- ve N1303K-CFTR'yi düzeltmek için prime düzenleme yaklaşımlarını sunuyoruz. CFTR geninin DNA ile düzeltilmesinin ardından, HEK293T ve 16HBE hücre hatlarında CFTR proteininin kompleks glikozilasyonunun, lokalizasyonunun ve en önemlisi işlevinin geri kazanıldığını gösteriyoruz. Bu bulgular daha sonra hastadan türetilen rektal organoidlerde ve insan burun epitel hücrelerinde doğrulanmıştır. Birincil kök hücrelerde öngörülen ve deneysel olarak tanımlanan aday hedef dışı bölgelerin analizi yoluyla, yüksek prime editör (PE) özgüllüğü ve iyileştirici bir KF gen düzenleme tedavisi potansiyeli hakkındaki önceki raporları doğruluyoruz. Translasyonel bir KF modelinde genetik stratejilerin gelecekteki taramasını kolaylaştırmak için, organoidlerde CFTR fonksiyonunun dinamik ölçümü için bir makine öğrenme algoritması geliştirilmiştir (DETECTOR: ''organoidlerde CFTR'nin hedefli düzenlemesinin tespiti'').
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
AVRUPA SOLUNUM DERGİSİ
Ocak 2024
Minimal fonksiyonlu CFTR mutasyonlarının CFTR modülatörleri, roflumilast ve simvastatin ile organoid kılavuzluğunda sinerjik tedavisi: kişiselleştirilmiş bir yaklaşım
YAZARLAR
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
ÖZET
Bu çalışmada, preklinik araştırmaların CFTR modülatörleri, simvastatin ve roflumilasttan oluşan sinerjik bir tedavi rejimi ile minimal fonksiyonlu CFTR'ye sahip bir kişide başarılı bir kişiselleştirilmiş klinik tedavi rejimine nasıl rehberlik ettiği anlatılmaktadır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TEDAVİ YÖNTEMLERİ & KLİNİK GELİŞTİRME
Ocak 2024
Kistik fibrozise neden olan splicing mutasyonu için genetik cerrahi
YAZARLAR
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
ÖZET
Kistik fibrozis (KF), CFTR genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve F508del gibi yaygın mutasyonlar için tedaviler mevcut olsa da, nadir splicing, nonsense veya indel mutasyonları - “son 10%” - olan kişiler hala etkili tedavilerden yoksundur. Önceki çalışmaları temel alan araştırmacılar, c.3718-2477C>T mutasyonunu düzeltmek için lipid nanopartiküller aracılığıyla iletilen CRISPR-Cas9'u kullanarak normal CFTR mRNA'yı geri yükledi ve ilk analizlerde hedef dışı etkiler tespit edilmeden hava yolu hücrelerinde CFTR işlevini önemli ölçüde iyileştirdi. Klinik kullanım için daha fazla güvenlik testine ihtiyaç duyulmakla birlikte, bu yaklaşım mevcut modülatör tedavileri için uygun olmayan KF hastaları için umut verici bir gen düzenleme stratejisini temsil etmektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TEDAVI NÜKLEIK ASITLER
Haziran 2023
Nanoblades, murin ve insan organoidlerinde yüksek seviyeli genom düzenlemesine izin veriyor
YAZARLAR
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
ÖZET
Organoidlerde CRISPR-Cas9 gen düzenlemesi, verimsiz iletim yöntemleri ve toksisite ile sınırlandırılmıştır. Bu çalışmada, hücrelere zarar vermeden murinlerde 75%“ye ve insan organoidlerinde 20-50%”ye kadar yüksek verimli gen nakavtları elde etmek için "nanoblade" (NB) teknolojisi kullanılmıştır. NB'ler organoidlerde sadece dört hafta içinde minimum hedef dışı etkilerle hızlı ve istikrarlı genom düzenlemesini mümkün kılmaktadır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TIPTA TRENDLER
Nisan 2023
Anlamsız mutasyonlar için okunabilir bileşikler: translasyonel boşluğu doldurmak
YAZARLAR
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
ÖZET
Hastalığa neden olan mutasyonların yaklaşık 10%'si, mevcut tedavisi olmayan ciddi genetik bozukluklara yol açan saçma mutasyonlardır. Yaygın yaklaşımlardan biri, tam uzunlukta protein üretimini yeniden sağlamak için erken durma kodonlarının ribozomal okunmasını teşvik etmektir. Birçok bileşik preklinik çalışmalarda umut vaat etse de, klinik denemeler büyük ölçüde başarısız olmuştur ve bu derleme, bu çeviri boşluğuna katkıda bulunan araştırma ve faktörleri incelemektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
ERJ AÇIK ARAŞTIRMA
Ocak 2023
Kistik fibrozis hastasından türetilen organoidlerde yüksek verimli fonksiyonel test, ilacın yeniden tasarlanmasına olanak tanır
YAZARLAR
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
ÖZET
Kistik fibrozis (KF) tedavileri F508del gibi yaygın mutasyonlar için gelişmiştir, ancak G542X ve W1282X gibi nadir CFTR mutasyonlarına sahip kişiler hala etkili tedavilerden yoksundur. Bu çalışmada araştırmacılar, W1282X/W1282X organoidlerinde CFTR işlevini artırma yetenekleri açısından 1.400 FDA onaylı bileşiği taramak için bağırsak organoidlerinde forskolin kaynaklı şişme (FIS) testini minyatürleştirdiler. CFTR modülatörleri ile kombine edildiğinde birkaç statinin spesifik olarak ve doza bağlı olarak CFTR fonksiyonunu iyileştirdiğini ve bu mutasyon için potansiyel yeni bir terapötik yaklaşımın altını çizdiğini buldular.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KLİNİK ARAŞTIRMALAR DERGİSİ
Temmuz 2022
Küçük moleküllü eRF3a parçalayıcıları, erken sonlandırma kodonunun okunmasını teşvik ederek CFTR saçma mutasyonlarını kurtarır
YAZARLAR
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
ÖZET
Kistik fibrozisli (KF) çoğu insan artık CFTR modülatörlerinden faydalanabilmektedir, ancak erken sonlandırma kodonları (PTC'ler) veya nadir CFTR varyantları olanların seçenekleri sınırlıdır. Bu nadir varyantları incelemek için araştırmacılar, CFTR modülatörlerine verilen yanıtlar da dahil olmak üzere birincil hücre morfolojisi ve işlevini kopyalayan Bmi-1/hTERT hava yolu hücre hatları geliştirdiler. Bu hatları kullanarak, eRF3a-hedefleyen bileşiklerin PTC varyantlarında CFTR işlevini kısmen geri yükleyebileceğini gösterdiler ve tedavisi zor olan bu KF mutasyonlarını tedavi etmek için potansiyel yeni bir yaklaşım ortaya koydular.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
PEDİATRİK PULMONOLOJİ
Mayıs 2022
Bir anket çalışması: CFTR modülatörlerinden faydalanmayan KF'li kişilerin sağlığını ve bakış açılarını anlamak
YAZARLAR
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
ÖZET
Emily's Entourage, 10 Haziran ve 1 Temmuz 2021 tarihleri arasında, onaylı modülatörlerden yararlanamayan kistik fibrozis hastalarını hedef alan 38 soruluk anonim bir anketi sosyal medya ve e-posta yoluyla Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dışında KF hastalarına ve KF savunuculuk gruplarına sağlık durumu, KF'nin etkisi, karşılanmamış ihtiyaçlar ve klinik araştırma ilgisine ilişkin olarak dağıtmıştır. Beş kıtada KF'li kişileri temsil eden 431 anket katılımcısı vardı. Anket sonuçları, uygun olmayan, tolerans göstermeyen veya modülatörlere erişimi olmayan KF'li kişilerin fiziksel ve ruhsal sağlıklarını etkileyen yüksek bir hastalık yüküne sahip olduklarını göstermiştir. Çoğu kişi modülatörlerden yararlananlar için mutlu olsa da, kendileri için de benzer iyileşmeleri deneyimleme fırsatı için istekli ve yeni tedavilerin klinik denemelerine katılmaya istekli.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
MOLEKÜLER TEDAVI: NÜKLEIK ASITLER
Mayıs 2022
Antikodon mühendisliği yapılmış transfer RNA'ları kullanılarak endojen CFTR anlamsız mutasyonlarının etkili bir şekilde bastırılması
YAZARLAR
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
ÖZET
Baskılayıcı tRNA'lar uzun zamandır saçma-ilişkili hastalıklar için olası bir terapötik olarak tanımlanmıştır; ancak, saçma-aracılı mRNA çürümesini (NMD) inhibe etme ve endojen transkriptlerden önemli protein translasyonunu destekleme yetenekleri memeli hücrelerinde belirlenmemiştir. Burada, antikodon düzenlenmiş (ACE)-tRNA'ların gen düzenlenmiş ölümsüzleştirilmiş insan bronş epitel (16HBEge) hücrelerinde kistik fibroz transmembran regülatör (CFTR) geninde PTC'lere neden olan kistik fibrozu (KF) baskılama kabiliyetini araştırdık. Bu çalışma, ACE-tRNA yaklaşımını, PTC içeren endojen genlerden hem mRNA hem de tam uzunlukta protein ekspresyonunu kurtarma kabiliyeti nedeniyle nonsense ile ilişkili hastalıklar için potansiyel bir bağımsız terapötik olarak ortaya koymaktadır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Mart 2022
Bağırsak Organoidlerinde CFTR Nonsense Mutasyonlarının İşlevsel Restorasyonu
YAZARLAR
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
ÖZET
CFTR geninde erken sonlandırma kodonları (PTC'ler) taşıyan kistik fibrozisli (pwCF) kişiler için farmakoterapiler geliştirilme aşamasındaydı. Klinik çalışmalar, translasyonel okumayı (RT) indükleyen bileşiklere odaklanmıştı ve son çalışmalar, birden fazla eylem modunun birleştirilmesinin PTC işlevini geri yükleyebileceğini gösterdi. Burada, araştırma ekibi RT, saçma aracılı mRNA bozunumu (NMD) ve CFTR protein modülasyonunu hedefleyen bileşikler kullanarak PTC içeren bağırsak organoidlerinde CFTR işlevini değerlendirdi.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
DOĞA İLETİŞİMİ 
Temmuz 2022
Kistik fibrozis ilaç testleri için çok modlu bir iPSC platformu
YAZARLAR
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell ve Finn J. Hawkins
ÖZET
Kistik fibrozisli bireylerin bir alt kümesi mevcut CFTR modülatörlerine yanıt vermemektedir ve yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, üç farklı CFTR işlev bozukluğu sınıfını temsil eden yaygın veya nadir CFTR varyantlarına sahip bireylerden uyarılmış pluripotent kök hücreler kullanarak bir hava yolu epitel hücreleri paneli oluşturduk. CFTR işlevini ölçmek için, indüklenmiş pluripotent kök hücre türevli hava yolu hücrelerinde kullanılmak üzere iki yerleşik in vitro deneyi uyarladık. Hem forskolin kaynaklı şişme kullanan 3 boyutlu bir sferoid deneyinde hem de polarize mukosiliyer hava yolu epitel hücrelerinden oluşan düzlemsel kültürlerde, CFTR temel işlevinde ve CFTR modülatörlerine yanıtta genotipe özgü farklılıklar tespit ediyoruz. Bu sonuçlar, insan kaynaklı pluripotent kök hücre platformunun KF'yi incelemek ve özellikle nadir varyantların neden olduğu KF için terapötik gelişimi hızlandırmak için bir araştırma aracı olarak potansiyelini göstermektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ ULUSAL BİLİMLER AKADEMİSİ (PNAS) TUTANAKLARI
Ocak 2022
Kistik fibroz tedavisi için ekson atlayıcı antisens oligonükleotidler
YAZARLAR
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
ÖZET
Nonsense-aracılı mesajcı RNA (mRNA) bozunumu (NMD) CFTR-W1282X mRNA'sını bozarak düşük seviyelerde fonksiyonel CFTR proteinine yol açar. Çalışma yazarları tarafından CFTR-W1282X mRNA'sının 23. ekzonunun atlanmasını destekleyen iki antisens oligonükleotid (ASO) kokteyli geliştirilmiştir. Ortaya çıkan mRNA NMD'ye dirençlidir ve okuma çerçevesini korur. Bunun çevirisi, insan bronş epitel hücrelerinde CFTR aktivitesini iyileştiren CFTR-Δex23 proteinini üretir. Sonuçlar, W1282X mutasyonunun neden olduğu KF için bir ASO tedavisi geliştirilmesine zemin hazırlamaktadır.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Mayıs 2021
Amfoterisin B, kistik fibrozisli kişilerde epitelyal voltaj yanıtlarını indükler
YAZARLAR
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
ÖZET
Marty Burke ve meslektaşları, mevcut bir ilacı - Amfoterisin B (AmB) - KF için mutasyondan bağımsız bir tedavi olarak yeniden amaçlayan öncü çalışmalarının ilerlemesini rapor ediyor. Hücre ve hayvan modellerinde yapılan önceki çalışmalar AmB'nin CFTR iyon kanalının temel işlevlerini etkili bir şekilde taklit ettiğini göstermiştir. Bu çalışmada, AmB'nin KF'li kişilerde potansiyel KF tedavilerinin etkinliğini değerlendirmek için kullanılan klinik bir biyobelirteç olan nazal potansiyel farkını (NPD) değiştirme yeteneği incelenmiştir. Modülatör kullanmayan sekiz KF hastasında AmB, CFTR aktivitesini tekrarlayan AmB ile tutarlı ve G551D-CFTR mutasyonuna sahip KF hastalarında ivacaftorun etkisine benzer NPD değişikliklerine aracılık etmiştir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
HÜCRE KÖK HÜCRE
Ocak 2021
İnsan Pluripotent Kök Hücrelerinden Hava Yolu Bazal Kök Hücrelerinin Türetilmesi
YAZARLAR
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
ÖZET
W1282X-CFTR mutasyonuna sahip KF hastalarından türetilen nazal epitel hücrelerinde CFTR fonksiyonunun farmakolojik onarımını gösteren kavram kanıtlama çalışmaları. CFTR aktivitesinin sağlam restorasyonu, anlamsız mutasyonlar ('X mutasyonları') içeren transkriptleri tanıyan ve yok eden bir süreç olan anlamsız aracılı bozulma (NMD) inhibitörü ile birlikte CFTR modülatörleri ile gözlemlenmiştir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Eylül 2020
Hasta türevli burun kültürlerinde c.3846G>A (W1282X)'in fonksiyonel olarak kurtarılması, nonsense aracılı bozulmanın ve tamamlayıcı etki mekanizmalarına sahip protein modülatörlerinin inhibisyonu ile sağlanır
YAZARLAR
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
ÖZET
Bu çalışmada araştırma ekibi, insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerini (iPSC'ler) hava yolu epitelinin önemli bir kök hücre popülasyonu olan hava yolu bazal hücreleri haline getirmiştir. Laboratuvarda yetiştirilen bu hücreler kendini yenileyebiliyor, birden fazla hava yolu hücre tipine farklılaşabiliyor ve astım, kistik fibroz ve primer siliyer diskinezi gibi hastalıkların özelliklerini modelleyerek hava yolu bozukluklarını incelemek ve rejeneratif tıbbı ilerletmek için güçlü bir araç sunuyor.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
PEDİATRİK PULMONOLOJİ
Temmuz 2020
Ataluren/ivacaftor kombinasyon tedavisi: Nonsense mutasyonlu kistik fibrozis hastalarında iki N-of-1 çalışması
YAZARLAR
Jacelyn E. Peabody Kol, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
ÖZET
Okuma ilacı ataluren ile kombinasyon halinde ivacaftorun nonsense mutasyonları olan KF denekleri için faydalı olabileceği hipotezini test eden klinik çalışma. İki denekte ivacaftor veya ivacaftor ve ataluren ile anlamlı bir fayda gözlenmemiştir; ancak akciğer fonksiyonu ve vücut kitle indeksinde küçük artışlar dahil olmak üzere önemi bilinmeyen bazı faydalar gözlenmiştir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
BİLİMSEL RAPORLAR
Kasım 2019
Minimal fonksiyonlu CFTR mutantlarının tanımlanmış bir alt kümesinin neden olduğu kistik fibroz için nanomolar-potansiyel 'ko-potansiyatör' tedavisi
YAZARLAR
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
ÖZET
Yüksek verimli tarama, CFTR1281 (W1282X mutasyonu tarafından üretilen protein ürünü) ve N1303K-CFTR dahil olmak üzere birkaç nadir CFTR mutantını aktive etmek için Ivacaftor gibi mevcut güçlendiricilerle birlikte çalışan CFTR modülatörleri olan dört ek ko-potentiatör sınıfını tanımlamak için kullanılır. Bu çalışmalar, şu anda mevcut bir tedavisi olmayan birkaç nadir CFTR mutasyonu için terapötik faydaya sahip olabilecek yeni bir modülatör paradigmasının devam eden ilerlemesini temsil etmektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
DOĞA
Mart 2019
Küçük moleküllü iyon kanalları kistik fibrozis hava yolu epitelinde konak savunmasını artırır
YAZARLAR
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
ÖZET
Illinois Urbana-Champaign Üniversitesi'nden Marty Burke'ün mevcut bir ilacı (Amfoterisin B) yeniden amaçlandırarak yeni bir KF tedavisi geliştirmeye yönelik öncü çalışması. Iowa Üniversitesi ile işbirliği içinde, KF domuzunda yapılan çalışmalar, Amfoterisin B'nin akciğer bağışıklık savunma mekanizmalarını geri kazanmadaki potansiyel terapötik faydasını ortaya koymuştur.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
DOĞA İLETİŞİMİ
Şubat 2019
Erken sonlandırma kodonlarının bastırılması için tasarlanmış transfer RNA'ları
YAZARLAR
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher Ahern
ÖZET
CFTR genindeki W1282X gibi hastalığa neden olan anlamsız mutasyonları tanımak ve tam uzunlukta CFTR proteininin sentezine izin vermek için transfer RNA'ların (tRNA'lar) terapötik gelişimi. Bu proje Iowa Üniversitesi'nde Chris Ahern ve John Lueck tarafından yönetilmiş ve Philadelphia, PA'daki Wistar Enstitüsü ve Lexington, MA'daki CFF Therapeutics laboratuvarındaki bilim insanlarını da içermiştir. Georgia Tech'ten James Dhalman'ın terapötik tRNA'ların akciğere ulaştırılması üzerinde çalışması için sağlanan fon ile projenin ilerlemesi Emily's Entourage'ın önceliği olmaya devam etmektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Eylül 2018
N1303K dahil olmak üzere CFTR mutantlarının neden olduğu ve tekli güçlendiricilere yetersiz yanıt veren KF için kombinasyon güçlendirici (ko-potentiator') tedavisi
YAZARLAR
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
ÖZET
San Francisco'daki California Üniversitesi'nde bulunan Verkman grubunun ikinci bir makalesi, ikinci bir nadir CFTR mutasyonunun (N1303K) aktivitesini önemli ölçüde artırmak için Ivacaftor'u ikinci bir güçlendirici (ortak güçlendirici) ile kullanma konseptini genişletmektedir. Daha da önemlisi, bu çalışma aynı zamanda W1282X-CFTR'nin insan nazal epitel hücrelerinde Ivacaftor ve bir ko-potentiator tarafından aktive edilebileceğinin ilk gösterimini de içermektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
KISTIK FİBROZİS DERGİSİ
Ocak 2017
W1282X CFTR nonsense mutasyonu için homozigot olan bir KF hastasında CFTR potansiyatörü ivacaftor ile gözlenen terapötik fayda
YAZARLAR
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
ÖZET
Birmingham'daki Alabama Üniversitesi'nde Steven M. Rowe MD tarafından yürütülen klinik çalışma, W1282X homozigot bir KF deneğinde Ivacaftor (VX-770) kullanımının önemli terapötik faydasını ortaya koymuştur. Klinik faydalar - pulmoner alevlenmelerin azalması, kilo alımı, insülin kullanımının azalması - bu KF ilacının W1282X KF deneklerinde etiket dışı kullanımını desteklemektedir.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ
BİYOLOJİK KİMYA DERGİSİ
Ocak 2017
Düzelticiler ve Güçlendiriciler Kesik W1282X-Kistik Fibroz Transmembran Düzenleyici (CFTR) Çeviri Ürününün İşlevini Kurtarır
YAZARLAR
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
ÖZET
Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco'da (UCSF) Alan Verkman, MD, PhD tarafından yürütülen ilaç keşif projesi. Çalışma, W1282X mutasyonu tarafından üretilen kesilmiş CFTR formu için güçlü 'düzelticiler' ve 'güçlendiriciler' tanımladı ve W1282X mutasyonu için kullanılanlara benzer bir terapötik yaklaşımı doğruladı. delF508.
YAYININ TAMAMINI BURADAN OKUYABILIRSINIZ