Genetiska terapier för de sista 10%: Vad som kommer i fokus
Under många år har möjligheten att utveckla en genetisk terapi varit en källa till försiktigt hopp för cystisk fibros (CF)-patienter - särskilt för dem som befinner sig i den sista 10%-gruppen och som inte har någon nytta av de nuvarande CFTR-modulatorerna. Under årens lopp har forskningen gjort stora framsteg och på senare tid har flera genetiska terapier gått vidare till kliniska prövningar.
Med alla nya framsteg och uppdateringar finns det - förståeligt nog - många frågor om dessa terapier - löftena, utmaningarna, tidslinjerna och mycket mer! För att besvara dessa frågor och för att uppdatera allmänheten om den forskning som presenterades under vårt senaste vetenskapliga symposium anordnade Emily's Entourage (EE) ett särskilt webbinariumUppdateringar inom genterapi vid CF: Sammanfattning av vetenskapligt symposium och frågor och svar-dela med sig av den senaste utvecklingen och vad den innebär för dem som befinner sig i slutfasen 10%.
Vid evenemanget deltog tre ledande CF-forskare och kliniker:
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSF, National Jewish Health
- Patrick Harrison, filosofie doktor, Cincinnati Children's Hospital Medical Center
- Paul McCray, Jr, läkare, University of Iowa
Samtalet modererades av Chandra Ghose, PhD, Chief Scientific Officer på EE, och gav en klarsynt bild av de genetiska CF-terapierna - från spännande framsteg och innovativa strategier till de utmaningar som fortfarande ligger framför oss.
Viktiga saker att ta med sig: Vad som kommer i fokus
Även om vetenskapen bakom genetiska terapier är komplex, var kärnbudskapet från vår expertpanel tydligt: Vi är närmare varandra än någonsin tidigare. Dessa framsteg är inte bara teoretiska längre - de tar form i laboratorier och kliniska forskningscentra och erbjuder verkligt hopp för dem som befinner sig i den sista 10%.
1. Verktyg för genredigering skriver om vad som är möjligt
I laboratoriet gör genredigeringsverktyg som CRISPR, basredigering och prime editing det nu möjligt att exakt korrigera mutationer i CFTR-genen på DNA-nivå. Detta innebär ett stort steg framåt jämfört med befintliga behandlingar som endast hanterar symtom - de har potential att åtgärda själva grundorsaken till CF.
Vissa metoder har redan visat lovande resultat i laboratorieodlade celler och djurmodeller. Även om utmaningar som leverans till lungceller och att säkerställa att ändringarna håller kvar kvarstår, ökar dessa framsteg möjligheten till en permanent engångsbehandling i framtiden.
2. Leverans förblir nästa stora gräns
Möjligheten att fixa eller ersätta felaktiga gener är bara en del av ekvationen. Den andra - och utan tvekan större - utmaningen är att leverera dessa behandlingar effektivt till lungcellerna, som är den primära platsen för CF-skador.
Lungorna utgör en unikt svår miljö: tjockt slem, inflammation och kroppens immunförsvar fungerar alla som barriärer som kan bryta ned eller blockera behandlingar. För att hantera detta utvecklar och testar forskarna en mängd olika leveransfordon, bland annat
- Lipidnanopartiklar (LNP): Små fettbaserade bärare liknande dem som används i covid-19-vacciner, utformade för att leverera mRNA via inandning.
- Virala vektorer: Modifierade virus som på ett säkert sätt kan föra in DNA eller RNA i målceller.
- Virusliknande partiklar och peptider: Konstruerad för att efterlikna virus utan att utlösa starka immunreaktioner.
Dessutom undersöker forskarna sätt att förbättra terapins tillgång till cellerna med hjälp av befintliga CF-behandlingar som hypertonisk saltlösning, som kan tunna ut slemmet och förbättra leveransen.
3. Påbörja behandling före födseln
En av de mest uppmärksammade diskussionerna handlade om i livmodern CF-behandling innan barnet ens är fött.
Tidiga djurstudier tyder på att behandling under graviditeten skulle kunna skydda organ som lungor, bukspottkörtel och fortplantningssystem från tidiga skador. Till exempel visade vissa modeller efter behandling med CFTR-modulatorer förbättrad bukspottskörtelns funktion vid födseln och en mycket lägre förekomst av komplikationer som mekoniumileus. Dessa resultat har också rapporterats i fallstudier på människor.
När vi i framtiden överväger möjligheten att administrera genetiska terapier in utero erbjuder fostrets miljö unika fördelar. Som exempel kan nämnas ett mer tolerant immunsystem, lättare tillgång till stamceller och en mindre kroppsstorlek som gör att terapierna kan nå fler vävnader med mindre medicinering. För foster som identifieras med CF i livmodern (vanligtvis under andra trimestern) kan sådan behandling potentiellt vända en del av de skador som uppstod tidigt under graviditeten och förhindra att ytterligare skador uppkommer.
En glimt av den verkliga världen: CF-behandling in utero
Är du nyfiken på hur detta kan se ut i praktiken? Ett par berättade hur de använde CFTR-modulatorer under graviditeten - under medicinsk övervakning - för att förbättra hälsoutfallet för sin dotter med CF. Läs deras berättelse på EE-bloggen.
4. Kliniska prövningar har redan påbörjats
Det finns fler studier av genterapi som aktivt rekryterar eller pågår nu än någonsin tidigare. Dessa studier omfattar en rad olika metoder, inklusive LNP-levererade mRNA-terapier, DNA-leverans och olika virusvektorer som är utformade för att föra in korrigerade genetiska instruktioner i cellerna.
Det är viktigt att notera att många av dessa terapier mutationsdiagnostiskvilket innebär att de syftar till att vara effektiva för alla personer med CF, oavsett mutation. Detta inkluderar även dem som inte har nytta av befintliga CFTR-modulatorer, till exempel de med sällsynta mutationer och nonsensmutationer. Även om dessa prövningar fortfarande befinner sig i tidiga faser och resultaten är osäkra och kommer att ta tid, innebär det faktum att de nu testas i prövningar verkliga framsteg och hopp, särskilt för dem i den sista 10% som länge har stått utan alternativ.
5. Det är så mycket att tänka på - och det är okej
Att välja att delta i en genterapistudie är ett personligt beslut som innebär många överväganden. Förutom att tänka på säkerhet, potentiella fördelar och dosering måste deltagarna också ta hänsyn till praktiska faktorer: tid borta från arbete eller skola, resor till prövningsställen, barnomsorg, behörighet baserat på hälsostatus eller mutationstyp och potentiella effekter på nuvarande behandlingar som modulatorer. Paneldeltagarna betonade att det är normalt - och förväntat - att ha frågor och funderingar.
Verktyg som CF Clinical Trial Connect (CTC)- en global patientdatabas som skapats av Emily's Entourage - är utformade för att hjälpa till att matcha individer med prövningsmöjligheter som kan passa dem bra, baserat på deras unika profil. Tillsammans med stöd från vårdteam, prövningskoordinatorer och samhällsrepresentanter kan individerna göra välgrundade val som passar deras hälsa och livsstil.
Sammanfattning av frågor och svar: Svar på dina mest angelägna frågor
Nedan finns en samling viktiga frågor från evenemanget och några som vi inte hann med - alla besvarade av våra expertpanelister.
F: Varför har inte genterapi utvecklats för CF ännu, och vilka organ riktar sig de nuvarande terapierna mot?
A: Genterapi för CF är särskilt utmanande eftersom tjockt slem, inflammation och immunförsvar gör det svårt att leverera behandlingar till lungorna. De flesta pågående prövningar fokuserar på lungorna, där CF orsakar de allvarligaste symtomen, men framtida behandlingar kan komma att inriktas på andra organ som bukspottkörteln eller levern.
F: Är genetiska terapier mutationsspecifika, och vilka framsteg görs för behandlingar av de återstående 10%?
A: Många, men inte alla, genetiska terapier i kliniska prövningar är mutationsagnostiska, vilket innebär att de bör fungera för alla CF-mutationer, inklusive sällsynta och nonsensmutationer i den slutliga 10%. Från och med juli 2025 befinner sig flera genetiskt baserade behandlingar - såsom genterapi, mRNA (båda mutationsagnostiska) och antisens-oligonukleotider (mutationsspecifika) - i kliniska prövningar, med preliminära data som förväntas inom 12 till 18 månader.
F: Vad kan deltagarna förvänta sig när det gäller tidsåtgång, möjlighet att delta i framtida studier och resestöd?
A: Prövningskraven varierar: mRNA-terapier som för närvarande testas kräver täta besök under flera veckor, medan genterapier som testas är engångsdoser med längre uppföljningar. Deltagande i vissa prövningar kan påverka möjligheten att delta i andra, särskilt prövningar av genterapi med hjälp av virusvektorer. Många prövningar erbjuder resehjälp och deltagarna får ofta ersättning för resor, logi och ledighet från arbetet.
F: Vilka är de kända riskerna och biverkningarna med genetiska terapier, och kan dessa behandlingar ges mer än en gång om det behövs?
A: Riskerna och möjligheten att administrera genetiska terapier på nytt varierar beroende på teknik. Till exempel syftar prövningar med lentivirus till långsiktig nytta från en enda dos, men kräver 15 års säkerhetsövervakning på grund av de potentiella sällsynta riskerna med genintegration. För terapier med genredigering (ännu inte i kliniska prövningar med CF) är det oklart om upprepad dosering kommer att behövas - särskilt om man lyckas rikta in sig på långvariga progenitorceller. Dessa svar kommer att bli tydligare allteftersom prövningarna fortskrider.
F: Varför fortsätter man att satsa på virala vektorer när det nu finns många nya icke-virala leveransmetoder?
A: Både virala och icke-virala leveransmetoder har för- och nackdelar. Virala vektorer utgör grunden för flera för närvarande godkända genetiska behandlingar för sjukdomar utanför CF. Icke-virala vektorer för inhalation visar lovande resultat i laboratoriestudier, men deras säkerhet och effektivitet hos människor är ännu inte bevisad. Virala vektorer kan vara bättre lämpade för vissa terapier, inklusive vissa metoder för genredigering. Kliniska prövningar kommer att klargöra vilka metoder som är bäst.
F: Vilka är de realistiska förväntningarna på resultaten av genetisk terapi jämfört med CFTR-modulatorer, och vad händer om en terapi inte fungerar?
A: För regulatoriskt godkännande kan det krävas en måttlig förbättring av lungfunktionen - cirka 2-4% ökning av FEV1, i likhet med tidiga CFTR-modulatorer. Om säkerhetsproblem uppstår övervakar oberoende kommittéer justeringar av prövningen. Om en behandling inte visar någon nytta analyserar forskarna data för att identifiera orsaker som leverans- eller doseringsproblem. Det är viktigt att satsa på flera olika behandlingsmetoder för att diversifiera vår portfölj och maximera våra chanser att lyckas.
F: Hur varierar den globala tillgången till genterapier beroende på var man befinner sig?
A: Det är sannolikt för tidigt att veta exakt hur tillgången till genterapier för CF kommer att variera globalt. Men om man tittar på genterapier för andra sjukdomar har vissa sponsorer börjat utforska mekanismer för att stödja bredare internationell tillgång.
F: Finns det några inhalerade ENaC-blockerare som för närvarande används för lungsjukdomen CF?
A: För närvarande finns inga inhalerade ENaC-blockerare godkända för behandling av lungsjukdomen CF.
Verkligt hopp, verkligt arbete framför oss
I åratal har de sista 10% väntat - hoppats, längtat och uthärdat, medan de har sett sina CF-vänners liv förändras radikalt i och med introduktionen av CFTR-modulatorer. Genterapin har känts nära, men inte riktigt här. Men nu håller det på att förändras.
Mycket arbete återstår - frågor att besvara, prövningar att slutföra, utmaningar att lösa. Men verkliga alternativ håller på att växa fram och utvecklingen går framåt - driven av briljanta forskare, hängivna kliniker och modiga, motståndskraftiga personer med CF som vägrar att acceptera det nuvarande behandlingslandskapet för CF som status quo.
På Emily's Entourage tävlar vi framåt - för de genombrott som ligger framför oss, de liv de kommer att förändra och övertygelsen om att ingen ska lämnas efter. Vi kan inte komma dit tillräckligt snabbt.
Titta på hela webbseminariet
Om du missade evenemanget eller vill se om de viktigaste ögonblicken finns hela inspelningen är nu tillgänglig:
