Terapie genetiche per i 10% finali: cosa si sta delineando
Per anni, il potenziale sviluppo di una terapia genetica è stato fonte di cauta speranza per la comunità della fibrosi cistica (FC), soprattutto per coloro che si trovano nella fase finale 10% e che non traggono beneficio dagli attuali modulatori CFTR. Nel corso degli anni, la ricerca è progredita in modo significativo e recentemente diverse terapie genetiche hanno raggiunto la fase di sperimentazione clinica.
Con tutti i nuovi progressi e aggiornamenti, ci sono comprensibilmente molte domande su queste terapie: le promesse, le sfide, le tempistiche e molto altro ancora! Per rispondere a queste domande e per aggiornare la comunità sulle ricerche presentate durante il nostro ultimo simposio scientifico, Emily's Entourage (EE) ha organizzato un webinar speciale.Aggiornamenti sulla terapia genica nella FC: riassunto del simposio scientifico e domande e risposte-Condividendo gli ultimi sviluppi e il loro significato per coloro che si trovano nella fase finale del 10%.
L'evento ha visto la partecipazione di tre ricercatori e clinici di spicco nel campo della FC:
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSF, National Jewish Health
- Patrick Harrison, PhD, Centro medico dell'ospedale pediatrico di Cincinnati
- Paul McCray, Jr., MD, Università dell'Iowa
Moderata da Chandra Ghose, PhD, Chief Scientific Officer di EE, la conversazione ha offerto uno sguardo lucido sulle terapie genetiche per la FC: dagli entusiasmanti progressi e dalle strategie innovative alle sfide ancora da affrontare.
Punti di forza: Cosa si sta mettendo a fuoco
Sebbene la scienza alla base delle terapie genetiche sia complessa, il messaggio centrale del nostro gruppo di esperti è stato chiaro: siamo più vicini che mai. Questi progressi non sono più solo teorici: stanno prendendo forma nei laboratori e nei centri di ricerca clinica, offrendo una vera e propria speranza a coloro che si trovano nella fase finale del 10%.
1. Gli strumenti di editing genico stanno riscrivendo il possibile
In laboratorio, strumenti di editing genico come CRISPR, editing delle basi e prime editing stanno rendendo possibile la correzione precisa delle mutazioni del gene CFTR a livello del DNA. Questo rappresenta un importante passo avanti rispetto ai trattamenti esistenti che si limitano a gestire i sintomi: essi hanno il potenziale per risolvere la causa principale della FC stessa.
Alcuni approcci hanno già dimostrato risultati promettenti in cellule coltivate in laboratorio e in modelli animali. Sebbene rimangano da affrontare sfide come la somministrazione alle cellule polmonari e la garanzia che le modifiche durino nel tempo, questi progressi sollevano la possibilità di un trattamento unico e permanente in futuro.
2. La consegna rimane la prossima grande frontiera
La capacità di correggere o sostituire i geni difettosi è solo una parte dell'equazione. L'altra sfida, probabilmente più grande, consiste nel fornire queste terapie in modo efficace alle cellule polmonari, il sito principale del danno alla FC.
I polmoni rappresentano un ambiente particolarmente difficile: il muco denso, l'infiammazione e le difese immunitarie dell'organismo agiscono come barriere che possono degradare o bloccare i trattamenti. Per affrontare questo problema, i ricercatori stanno sviluppando e testando una serie di veicoli di somministrazione, tra cui:
- Nanoparticelle lipidiche (LNP): Minuscoli vettori a base di grasso, simili a quelli utilizzati nei vaccini COVID-19, progettati per veicolare l'mRNA tramite inalazione.
- Vettori virali: Virus modificati che possono inserire in modo sicuro DNA o RNA nelle cellule bersaglio.
- Particelle simil-virali e peptidi: Progettato per imitare i virus senza scatenare forti reazioni immunitarie.
Inoltre, gli scienziati stanno esplorando modi per migliorare l'accesso della terapia alle cellule utilizzando i trattamenti esistenti per la FC, come la soluzione salina ipertonica, che può fluidificare il muco e migliorare la somministrazione.
3. Iniziare il trattamento prima della nascita
Uno dei dibattiti più interessanti ha riguardato in-utero terapia: curare la FC prima ancora che il bambino nasca.
I primi studi sugli animali suggeriscono che il trattamento durante la gravidanza potrebbe proteggere organi come i polmoni, il pancreas e il sistema riproduttivo da danni precoci. Ad esempio, dopo il trattamento con modulatori CFTR, alcuni modelli hanno mostrato un miglioramento della funzione pancreatica alla nascita e un'incidenza molto più bassa di complicazioni come l'ileo da meconio. Questi risultati sono stati riportati anche in studi su casi umani.
Considerando la possibilità futura di somministrare terapie genetiche in utero, l'ambiente fetale offre vantaggi unici. Ad esempio, un sistema immunitario più tollerante, un accesso più facile alle cellule staminali e una dimensione corporea più piccola che consente alle terapie di raggiungere più tessuti con meno farmaci. Per il feto identificato con la FC in utero (di solito entro il 2° trimestre), tale terapia potrebbe potenzialmente invertire alcuni dei danni verificatisi all'inizio della gravidanza e prevenire l'insorgere di ulteriori danni.
Uno sguardo al mondo reale: Trattamento della fibrosi cistica in utero
Siete curiosi di sapere cosa potrebbe accadere nella pratica? Una coppia ha raccontato come ha utilizzato i modulatori CFTR durante la gravidanza - sotto controllo medico - per migliorare i risultati di salute della figlia affetta da FC. Leggete la loro storia sul blog di EE.
4. Le sperimentazioni cliniche sono già in corso
Gli studi di terapia genetica in corso o in fase di reclutamento sono più numerosi che mai. Questi studi coprono una serie di approcci, tra cui terapie con mRNA veicolato da LNP, veicolazione di DNA e vari vettori virali progettati per trasportare istruzioni genetiche corrette nelle cellule.
È importante notare che molte di queste terapie sono mutazioni-agnosticoCiò significa che mirano a essere efficaci per tutte le persone affette da FC, indipendentemente dalla mutazione. Ciò include anche coloro che non traggono beneficio dai modulatori CFTR esistenti, come quelli con mutazioni rare e nonsense. Sebbene queste sperimentazioni siano ancora in fase iniziale e i risultati siano incerti e richiedano tempo, il fatto che siano ora in fase di sperimentazione rappresenta un vero progresso e una speranza, soprattutto per coloro che si trovano nella fase finale del 10% e che sono rimasti a lungo senza opzioni.
5. Ci sono tante cose da considerare, e va bene così.
La scelta di partecipare a uno studio di terapia genica è una decisione personale e comporta molte considerazioni. Oltre a pensare alla sicurezza, ai potenziali benefici e al dosaggio, i partecipanti devono anche considerare i fattori pratici: l'assenza dal lavoro o dalla scuola, il viaggio verso i siti di sperimentazione, l'assistenza ai bambini, l'ammissibilità in base allo stato di salute o al tipo di mutazione e il potenziale impatto sulle terapie in corso, come i modulatori. I relatori hanno sottolineato che è normale - e prevedibile - avere domande e preoccupazioni.
Strumenti come CF Clinical Trial Connect (CTC)- un database globale di pazienti creato da Emily's Entourage - sono progettati per aiutare ad abbinare le persone con le opportunità di sperimentazione che potrebbero essere adatte, in base al loro profilo unico. Insieme al supporto dei team di cura, dei coordinatori della sperimentazione e dei sostenitori della comunità, le persone possono fare scelte informate e in linea con le loro esigenze di salute e di stile di vita.
Riassunto delle domande e risposte: le risposte alle vostre domande più pressanti
Di seguito una raccolta di domande chiave dell'evento e alcune che non abbiamo avuto il tempo di trattare, tutte risposte dai nostri esperti panelist.
D: Perché non è ancora stata sviluppata una terapia genica per la FC e quali sono gli organi bersaglio delle terapie attuali?
A: La terapia genica per la FC è particolarmente impegnativa perché il muco denso, l'infiammazione e le difese immunitarie rendono difficile la somministrazione dei trattamenti ai polmoni. La maggior parte delle sperimentazioni in corso si concentra sui polmoni, dove la FC provoca i sintomi più gravi, anche se le terapie future potrebbero essere mirate ad altri organi come il pancreas o il fegato.
D: Le terapie genetiche sono specifiche per le mutazioni e quali progressi si stanno compiendo verso i trattamenti per le restanti 10%?
A: Molte, ma non tutte le terapie genetiche in fase di sperimentazione clinica sono agnostiche rispetto alle mutazioni, il che significa che dovrebbero funzionare per tutte le mutazioni FC, comprese le mutazioni rare e nonsense nel 10% finale. Al luglio 2025, sono in fase di sperimentazione clinica diversi trattamenti basati sulla genetica, come la terapia genica, l'mRNA (entrambi agnostici alle mutazioni) e gli oligonucleotidi antisenso (specifici per le mutazioni), con dati preliminari attesi entro 12-18 mesi.
D: Cosa devono aspettarsi i partecipanti in termini di impegni temporali, ammissibilità a future sperimentazioni e supporto per i viaggi?
A: I requisiti delle sperimentazioni variano: le terapie a base di mRNA attualmente in fase di sperimentazione richiedono visite frequenti nell'arco di settimane, mentre le terapie geniche in fase di sperimentazione sono a dose singola con follow-up più lunghi. La partecipazione ad alcune sperimentazioni potrebbe influenzare l'idoneità ad altre, in particolare a quelle di terapia genica che utilizzano vettori virali. Molte sperimentazioni offrono assistenza per il viaggio e i partecipanti spesso ricevono un compenso per il viaggio, l'alloggio e il tempo libero dal lavoro.
D: Quali sono i rischi e gli effetti collaterali noti delle terapie genetiche e, se necessario, questi trattamenti possono essere somministrati più di una volta?
A: I rischi e la possibilità di somministrare nuovamente le terapie genetiche variano a seconda della tecnologia. Per esempio, le sperimentazioni che utilizzano i lentivirus mirano a ottenere benefici a lungo termine da una singola dose, ma richiedono 15 anni di monitoraggio della sicurezza a causa dei potenziali rischi rari derivanti dall'integrazione genica. Per le terapie di editing genico (non ancora in fase di sperimentazione clinica), non è chiaro se sarà necessario ripetere il dosaggio, soprattutto se le cellule progenitrici di lunga durata vengono prese di mira con successo. Queste risposte diventeranno più chiare con il progredire delle sperimentazioni.
D: Con l'emergere di molti metodi di somministrazione non virali, perché i vettori virali vengono ancora perseguiti?
A: Sia i metodi di somministrazione virale che quelli non virali presentano pro e contro. I vettori virali sono alla base di numerose terapie genetiche attualmente approvate per malattie diverse dalla FC. I vettori non virali per inalazione sono promettenti negli studi di laboratorio, ma la loro sicurezza ed efficacia nell'uomo non sono ancora state dimostrate. I vettori virali potrebbero essere più adatti per alcune terapie, tra cui alcuni approcci di editing genico. Gli studi clinici chiariranno quali sono i metodi migliori.
D: Quali sono le aspettative realistiche per i risultati delle terapie genetiche rispetto ai modulatori CFTR e cosa succede se una terapia non funziona?
A: L'approvazione regolamentare potrebbe richiedere un modesto miglioramento della funzionalità polmonare - circa 2-4% di aumento del FEV1, simile ai primi modulatori CFTR. Se emergono problemi di sicurezza, comitati indipendenti supervisionano gli aggiustamenti della sperimentazione. Se una terapia non mostra benefici, i ricercatori analizzano i dati per identificare le cause, come i problemi di somministrazione o di dosaggio. È importante perseguire più approcci terapeutici per diversificare il nostro portafoglio e massimizzare le nostre possibilità di successo.
D: Come varia l'accesso globale alle terapie geniche in base al luogo?
A: È probabilmente troppo presto per sapere esattamente come varierà l'accesso alle terapie geniche per la FC a livello globale. Tuttavia, guardando alle terapie geniche per altre malattie, alcuni sponsor hanno iniziato a esplorare meccanismi per sostenere un più ampio accesso internazionale.
D: Esistono bloccanti ENaC per via inalatoria attualmente utilizzati per la malattia polmonare FC?
A: Attualmente non esistono bloccanti ENaC per via inalatoria approvati per il trattamento della malattia polmonare FC.
Una speranza reale, un lavoro reale da fare
Per anni, i 10% finali hanno aspettato, sperando, desiderando e sopportando, mentre guardavano le vite dei loro amici affetti da FC trasformarsi radicalmente con l'introduzione dei modulatori CFTR. La terapia genica si è sentita vicina, ma non ancora arrivata. Ma ora le cose stanno cambiando.
Rimane ancora molto da fare: domande a cui rispondere, studi da completare, sfide da risolvere. Ma stanno emergendo opzioni reali e si sta creando uno slancio guidato da scienziati brillanti, medici dedicati e persone coraggiose e resistenti con FC che si rifiutano di accettare l'attuale panorama terapeutico della FC come status quo.
Noi di Emily's Entourage stiamo correndo in avanti, per le scoperte che ci attendono, per le vite che cambieranno e per la convinzione che nessuno debba essere lasciato indietro. Non potremo mai arrivarci abbastanza velocemente.
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