L'Entourage d'Emily a soutenu la recherche qui a abouti aux publications suivantes.
JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Septembre 2025
Diversité intra-individuelle de la sensibilité aux bactériophages chez Burkholderia cultivée à partir d'expectorations de mucoviscidose
AUTEURS
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
RÉSUMÉ
La thérapie par bactériophage (phage) est envisagée pour traiter les infections des voies respiratoires chez les personnes atteintes de fibrose kystique (FK), mais la diversité bactérienne au cours de l'infection chronique peut compliquer le traitement. Dans cette étude, Burkholderia provenant d'échantillons d'expectorations de FK ont montré une sensibilité et une résistance mixtes aux phages, 75% des échantillons contenant à la fois des bactéries sensibles et résistantes aux phages. Ces résultats soulignent la nécessité de tenir compte de l'hétérogénéité bactérienne lors de la mise au point de thérapies par phages pour la FK.
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DIAGNOSTIC ET THÉRAPIE MOLÉCULAIRES
Septembre 2025
Médecine personnalisée dans la mucoviscidose : Caractérisation de huit variants CFTR rares dans des organoïdes intestinaux et des modèles cellulaires
AUTEURS
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
RÉSUMÉ
Cette étude a évalué huit variantes rares de CFTR afin de déterminer si les médicaments modulateurs de CFTR (CFTRm) actuellement approuvés pouvaient restaurer leur fonction. En utilisant des organoïdes intestinaux dérivés de patients et des cellules épithéliales bronchiques CF, les chercheurs ont constaté que la plupart des variantes étaient restaurées par le traitement CFTRm, et que les patients traités présentaient une amélioration de la fonction pulmonaire et une réduction des niveaux de chlorure dans la sueur. Ces résultats démontrent que les tests basés sur les organoïdes peuvent prédire efficacement la réponse clinique aux modulateurs de CFTR pour les personnes présentant des mutations rares de CFTR.
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LES FRONTIÈRES DE LA PHARMACOLOGIE
Août 2025
Le déficit en transport d'ions CFTR prépare l'épithélium à une transition épithéliale-mésenchymateuse partielle dans la mucoviscidose.
AUTEURS
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RÉSUMÉ
La fibrose kystique (FK) est une maladie monogénique causée par des mutations du gène CFTR (régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique), qui code pour une protéine Cl−/HCO3− Le CFTR est un canal ionique situé sur la membrane plasmique apicale des cellules épithéliales. Le dysfonctionnement de CFTR perturbe l'intégrité de la barrière épithéliale, entraîne un remodelage progressif des voies respiratoires et a été associé à la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un processus au cours duquel les cellules perdent leurs propriétés épithéliales et acquièrent des caractéristiques mésenchymateuses. Nous avons précédemment démontré que le CFTR mutant entraîne directement une EMT partielle, indépendamment d'événements secondaires tels que l'infection bactérienne ou l'inflammation.
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RECHERCHE SUR LES ACIDES NUCLÉIQUES
Juillet 2025
Les ARNt ACE constituent une plate-forme technologique pour la suppression des mutations non-sens à l'origine de la mucoviscidose
AUTEURS
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
RÉSUMÉ
Cette étude démontre que les ARNt édités par anticodon peuvent supprimer efficacement les mutations non-sens les plus courantes à l'origine de la mucoviscidose, en rétablissant l'abondance du transcrit CFTR et la fonction du canal dans plusieurs modèles dérivés de patients, soulignant leur potentiel en tant que plateforme thérapeutique pour la mucoviscidose et d'autres maladies associées à des non-sens.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Mai 2025
Thérapie personnalisée avec les modulateurs de la CFTR : Réponse du variant p.Ile148Asn
AUTEURS
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RÉSUMÉ
Comprendre comment les différentes variantes de CFTR affectent la fonction cellulaire est essentiel pour prédire la gravité de la maladie, orienter le conseil génétique et choisir les bonnes thérapies pour les personnes atteintes de mucoviscidose (FK). Alors que les modulateurs actuels de la CFTR ciblent principalement la variante courante p.Phe508del, des variantes rares comme p.Ile148Asn peuvent également répondre à ces médicaments. Cette étude a caractérisé la variante p.Ile148Asn, en examinant son traitement, son trafic et sa fonction, ainsi que sa réponse aux modulateurs existants, suggérant un bénéfice clinique potentiel pour les personnes affectées.
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LES TENDANCES DE LA MÉDECINE MOLÉCULAIRE
Avril 2025
La mucoviscidose en un coup d'œil : du mécanisme de la maladie à la thérapie
AUTEURS
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
RÉSUMÉ
La fibrose kystique (FK), une maladie génétique autosomique récessive, touche environ 180 000 personnes dans le monde, principalement dans la population caucasienne. Les symptômes sont dus à la déshydratation et à l'accumulation de mucus épais et collant dans de nombreux organes. Les symptômes les plus graves sont les infections pulmonaires chroniques, les bronchectasies et l'insuffisance pancréatique, qui peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles. L'allongement de l'espérance de vie dû à l'amélioration des soins médicaux a entraîné l'apparition de comorbidités telles que le diabète, les maladies hépatiques et l'ostéoporose.
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Protocoles STAR
Mars 2025
Protocole pour le criblage fonctionnel des thérapies génétiques ciblant le CFTR dans les organoïdes dérivés de patients à l'aide de l'analyse DETECTOR basée sur l'apprentissage profond
AUTEURS
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
RÉSUMÉ
L'équipe de recherche présente ici un protocole pour le criblage fonctionnel rapide des stratégies d'édition et d'ajout de gènes dans les organoïdes dérivés de patients à l'aide de l'outil DETE basé sur l'apprentissage profond.CTOU (détection de l'édition ciblée du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique [CFTR] dans des organoïdes). Ils décrivent les étapes des expériences en laboratoire humide, de l'acquisition des images et de l'analyse de la fonction CFTR par DETECTOR. Ils détaillent également les procédures d'application de modèles pré-entraînés et d'entraînement de modèles personnalisés sur de nouveaux ensembles de données personnalisés.
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SCIENCE MÉDECINE TRANSLATIONNELLE
Janvier 2025
Le déstockage d'un vaste réseau ciliaire induit une protéostase et un changement de destin cellulaire qui entraînent une dyskinésie ciliaire primaire sévère
AUTEURS
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
RÉSUMÉ
La dyskinésie ciliaire primaire (DCP) causée par les variantes CCDC39 ou CCDC40 entraîne une maladie plus grave que les autres mutations de la DCP. Brody et ses collègues ont montré que la perte de l'hétérodimère CCDC39/CCDC40 perturbe les réseaux de protéines ciliaires, modifie le destin des cellules multiciliées en cellules productrices de mucus et compromet la barrière périciliaire. La restauration de la fonction normale du CCDC39 dans les cellules affectées a amélioré ces défauts, soulignant le potentiel de la thérapie génique dans la PCD.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Janvier 2025
Une souris W1282X atteinte de mucoviscidose permet d'étudier des traitements pharmacologiques et d'édition de gènes visant à restaurer la fonction CFTR.
AUTEURS
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
RÉSUMÉ
Cette étude présente le premier modèle murin de mucoviscidose spécifique au gène W1282X sous contrôle réglementaire endogène, démontrant des manifestations similaires à celles d'autres modèles murins de mucoviscidose, mais révélant des réponses aux agents thérapeutiques substantiellement différentes de celles du modèle G542X, soulignant la nécessité de stratégies spécifiques à la mutation et faisant avancer le dossier de la médecine de précision dans le traitement de la mucoviscidose liée à la mutation du gène Nonsense.
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AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE (JOURNAL AMÉRICAIN DE MÉDECINE RESPIRATOIRE ET DE SOINS INTENSIFS)
novembre 2024
Modélisation des maladies des voies respiratoires par la transplantation de cellules basales humaines modifiées génétiquement
AUTEURS
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
RÉSUMÉ
Les chercheurs ont développé des cellules basales clonales des voies respiratoires (BCs) à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSCs) et ont utilisé CRISPR-Cas9 pour éditer des gènes communément mutés dans la dyskinésie ciliaire primaire (PCD). Ces cellules souches modifiées ont conservé leurs propriétés de cellules souches, ont formé un épithélium mucociliaire différencié et ont présenté les défauts ciliaires attendus, confirmant ainsi le succès du knock-out des gènes. Cette plateforme permet une modélisation rapide in vitro et in vivo des relations génotype-phénotype et pourrait accélérer le développement thérapeutique pour les maladies pulmonaires génétiques telles que la DCP et la mucoviscidose.
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RAPPORTS SUR LES CELLULES MÉDECINE
mai 2024
L'édition primaire corrige fonctionnellement les mutations CFTR responsables de la mucoviscidose dans les organoïdes humains et les cellules épithéliales des voies respiratoires.
AUTEURS
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
RÉSUMÉ
L'édition primaire est une technologie récente d'édition du génome dérivée de CRISPR, capable d'introduire des substitutions, des insertions et des suppressions précises de nucléotides. Nous présentons ici des approches d'édition primaire pour corriger L227R- et N1303K-CFTR, deux mutations qui causent la mucoviscidose et qui ne sont pas éligibles pour les thérapies modulatrices actuelles approuvées par le marché. Nous montrons que, après correction par l'ADN du gène CFTR, la glycosylation complexe, la localisation et, surtout, la fonction de la protéine CFTR sont restaurées dans les lignées cellulaires HEK293T et 16HBE. Ces résultats ont ensuite été validés dans des organoïdes rectaux dérivés de patients et dans des cellules épithéliales nasales humaines. Grâce à l'analyse des sites hors cible prédits et identifiés expérimentalement dans les cellules souches primaires, nous confirmons les rapports précédents sur la spécificité élevée de l'éditeur primaire (PE) et son potentiel pour une thérapie d'édition génique curative de la fibrose kystique. Pour faciliter le criblage futur des stratégies génétiques dans un modèle translationnel de la FK, un algorithme d'apprentissage automatique a été développé pour la quantification dynamique de la fonction CFTR dans les organoïdes (DETECTOR : ''détection de l'édition ciblée de CFTR dans les organoïdes'').
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REVUE RESPIRATOIRE EUROPÉENNE
janvier 2024
Traitement synergique guidé par les organoïdes des mutations CFTR à fonction minimale avec les modulateurs CFTR, le roflumilast et la simvastatine : une approche personnalisée
AUTEURS
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
RÉSUMÉ
Cette étude décrit comment la recherche préclinique a guidé un traitement clinique personnalisé réussi chez une personne ayant une fonction CFTR minimale, grâce à un traitement synergique composé de modulateurs CFTR, de simvastatine et de roflumilast.
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MÉTHODES DE THÉRAPIE MOLÉCULAIRE ET DÉVELOPPEMENT CLINIQUE
janvier 2024
Chirurgie génétique pour une mutation d'épissage causant la mucoviscidose
AUTEURS
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
RÉSUMÉ
La fibrose kystique (FK) est causée par des mutations du gène CFTR, et bien qu'il existe des thérapies pour les mutations courantes telles que F508del, les personnes présentant des mutations rares d'épissage, de non-sens ou d'indel - les “derniers 10%” - ne disposent toujours pas de traitements efficaces. S'appuyant sur des travaux antérieurs, les chercheurs ont utilisé CRISPR-Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques pour corriger la mutation c.3718-2477C>T, rétablissant l'ARNm CFTR normal et améliorant de manière significative la fonction CFTR dans les cellules des voies respiratoires, sans qu'aucun effet hors cible n'ait été détecté dans les analyses initiales. Bien que des tests de sécurité supplémentaires soient nécessaires pour une utilisation clinique, cette approche représente une stratégie d'édition de gènes prometteuse pour les patients atteints de FK qui ne sont pas éligibles aux thérapies modulatrices actuelles.
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THÉRAPIE MOLÉCULAIRE ACIDES NUCLÉIQUES
Juin 2023
Les nanoblades permettent une édition de haut niveau du génome dans des organoïdes murins et humains
AUTEURS
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
RÉSUMÉ
L'édition de gènes par CRISPR-Cas9 dans les organoïdes a été limitée par des méthodes d'administration inefficaces et par la toxicité. Cette étude a utilisé la technologie des “nanoblades” (NB) pour obtenir des knockouts génétiques très efficaces - jusqu'à 75% dans les organoïdes murins et 20-50% dans les organoïdes humains - sans endommager les cellules. Les NB permettent une édition rapide et stable du génome dans les organoïdes en seulement quatre semaines avec un minimum d'effets hors cible.
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LES TENDANCES DE LA MÉDECINE MOLÉCULAIRE
avril 2023
Composés à effet de levier pour les mutations non-sens : combler le fossé translationnel
AUTEURS
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
RÉSUMÉ
Environ 10% des mutations pathologiques sont des mutations non sens, qui entraînent des troubles génétiques graves pour lesquels il n'existe pas de traitement. Une approche courante consiste à favoriser la lecture par le ribosome des codons stop prématurés afin de rétablir la production de protéines complètes. Bien que de nombreux composés se soient révélés prometteurs dans les études précliniques, les essais cliniques ont été largement infructueux, et cette revue examine la recherche et les facteurs contribuant à cette lacune translationnelle.
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RECHERCHE OUVERTE DE L'ERJ
janvier 2023
L'analyse fonctionnelle à haut débit dans les organoïdes dérivés de patients atteints de mucoviscidose permet de repenser les médicaments
AUTEURS
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
RÉSUMÉ
Les thérapies de la fibrose kystique (FK) se sont améliorées pour les mutations courantes telles que F508del, mais les personnes présentant des mutations CFTR rares, telles que les mutations non-sens G542X et W1282X, ne disposent toujours pas de traitements efficaces. Dans cette étude, les chercheurs ont miniaturisé un test de gonflement induit par la forskoline (FIS) dans des organoïdes intestinaux afin d'examiner 1 400 composés approuvés par la FDA pour leur capacité à augmenter la fonction CFTR dans les organoïdes W1282X/W1282X. Ils ont découvert que plusieurs statines, associées à des modulateurs de la CFTR, amélioraient la fonction de la CFTR de manière spécifique et dépendante de la dose, mettant ainsi en évidence une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour cette mutation.
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LE JOURNAL D'INVESTIGATION CLINIQUE
Juillet 2022
Les dégradateurs eRF3a à petites molécules sauvent les mutations non-sens de la CFTR en favorisant la lecture du codon de terminaison prématurée
AUTEURS
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
RÉSUMÉ
La plupart des personnes atteintes de mucoviscidose (CF) peuvent désormais bénéficier de modulateurs du CFTR, mais celles qui présentent des codons de terminaison prématurée (CTP) ou des variantes rares du CFTR disposent d'options limitées. Pour étudier ces variantes rares, les chercheurs ont développé des lignées de cellules des voies respiratoires Bmi-1/hTERT qui reproduisent la morphologie et la fonction des cellules primaires, y compris les réponses aux modulateurs CFTR. En utilisant ces lignées, ils ont montré que les composés ciblant l'eRF3a pouvaient partiellement restaurer la fonction CFTR dans les variantes PTC et ont révélé une nouvelle approche potentielle pour traiter ces mutations CF difficiles à traiter.
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PNEUMOLOGIE PÉDIATRIQUE
Mai 2022
Une enquête : Comprendre la santé et les perspectives des personnes atteintes de FK qui ne bénéficient pas des modulateurs de la CFTR
AUTEURS
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
RÉSUMÉ
Entre le 10 juin et le 1er juillet 2021, Emily's Entourage a distribué une enquête anonyme de 38 questions ciblant les personnes atteintes de mucoviscidose ne bénéficiant pas des modulateurs approuvés via les médias sociaux et par courriel aux personnes atteintes de mucoviscidose et aux groupes de défense des droits des personnes atteintes de mucoviscidose aux États-Unis et à l'étranger, concernant l'état de santé, l'impact de la mucoviscidose, les besoins non satisfaits et l'intérêt pour la recherche clinique. L'enquête a été menée auprès de 431 répondants représentant des personnes atteintes de FK sur les cinq continents. Les résultats de l'enquête ont montré que les personnes atteintes de FK qui ne sont pas éligibles, qui ne tolèrent pas les modulateurs ou qui n'y ont pas accès ont un lourd fardeau de maladie qui a un impact sur leur santé physique et mentale. Bien que la plupart d'entre elles soient heureuses pour ceux qui bénéficient des modulateurs, elles sont impatientes d'avoir l'occasion de connaître des améliorations similaires pour elles-mêmes et sont prêtes à participer à des essais cliniques de nouvelles thérapies.
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THÉRAPIE MOLÉCULAIRE : ACIDES NUCLÉIQUES
Mai 2022
Suppression efficace des mutations non-sens endogènes de la CFTR à l'aide d'ARN de transfert modifiés par anticodon
AUTEURS
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
RÉSUMÉ
Les ARNt suppresseurs ont longtemps été identifiés comme une thérapie possible pour les maladies associées au non-sens ; cependant, leur capacité à inhiber la désintégration de l'ARNm médiée par le non-sens (NMD) et à soutenir une traduction significative des protéines à partir de transcrits endogènes n'a pas été déterminée dans les cellules de mammifères. Ici, nous avons étudié la capacité des ARNt édités par anticodon (ACE) à supprimer les CTP causant la mucoviscidose (CF) dans le gène du régulateur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) dans des cellules épithéliales bronchiques humaines immortalisées (16HBEge) et éditées par gène. Cette étude établit l'approche ACE-ARNt comme une thérapie autonome potentielle pour les maladies associées au non-sens en raison de sa capacité à sauver l'expression de l'ARNm et de la protéine complète à partir de gènes endogènes contenant des CTP.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Mars 2022
Restauration fonctionnelle des mutations non-sens de la CFTR dans les organoïdes intestinaux
AUTEURS
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
RÉSUMÉ
Des pharmacothérapies pour les personnes atteintes de mucoviscidose (pwCF) porteuses de codons de terminaison prématurée (CTP) dans le gène CFTR étaient en cours de développement. Les études cliniques se sont concentrées sur des composés induisant une lecture translationnelle (RT), et des travaux récents ont montré que la combinaison de plusieurs modes d'action pouvait restaurer la fonction du PTC. L'équipe de recherche a évalué la fonction CFTR dans des organoïdes intestinaux contenant des PTC en utilisant des composés ciblant la RT, la décroissance de l'ARNm médiée par le non-sens (NMD) et la modulation de la protéine CFTR.
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COMMUNICATIONS SUR LA NATURE 
Juillet 2022
Une plateforme iPSC multimodale pour tester les médicaments contre la mucoviscidose
AUTEURS
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell et Finn J. Hawkins.
RÉSUMÉ
Un sous-ensemble de personnes atteintes de mucoviscidose ne répond pas aux modulateurs CFTR actuellement disponibles et il est urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette étude, nous générons un panel de cellules épithéliales des voies respiratoires en utilisant des cellules souches pluripotentes induites provenant d'individus présentant des variantes communes ou rares de CFTR représentatives de trois classes distinctes de dysfonctionnement de CFTR. Pour mesurer la fonction CFTR, nous adaptons deux tests in vitro établis pour les utiliser dans les cellules des voies respiratoires dérivées de cellules souches pluripotentes induites. Dans un essai sphéroïde 3D utilisant le gonflement induit par la forskoline ainsi que dans des cultures planaires composées de cellules épithéliales mucociliaires polarisées, nous détectons des différences spécifiques au génotype dans la fonction de base de CFTR et la réponse aux modulateurs de CFTR. Ces résultats démontrent le potentiel de la plateforme de cellules souches pluripotentes induites humaines en tant qu'outil de recherche pour étudier la FK et, en particulier, accélérer le développement thérapeutique pour la FK causée par des variantes rares.
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PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES (PNAS) OF THE UNITED STATES OF AMERICA
Janvier 2022
Oligonucléotides antisens à saut d'exon pour le traitement de la mucoviscidose
AUTEURS
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
RÉSUMÉ
La décroissance de l'ARN messager (ARNm) médiée par le non-sens (NMD) dégrade l'ARNm CFTR-W1282X, ce qui entraîne de faibles niveaux de protéine CFTR fonctionnelle. Les auteurs de l'étude ont mis au point un cocktail de deux oligonucléotides antisens (OSA) qui favorise le saut de l'exon 23 de l'ARNm CFTR-W1282X. L'ARNm qui en résulte est résistant au NMD et préserve le cadre de lecture. Sa traduction produit la protéine CFTR-Δex23 qui améliore l'activité de CFTR dans les cellules épithéliales bronchiques humaines. Ces résultats ouvrent la voie au développement d'une thérapie ASO pour la FK causée par la mutation W1282X.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Mai 2021
L'amphotéricine B induit des réactions de tension épithéliale chez les personnes atteintes de mucoviscidose
AUTEURS
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RÉSUMÉ
Marty Burke et ses collègues font état de l'avancement de leurs travaux pionniers visant à réorienter un médicament existant - l'amphotéricine B (AmB) - pour en faire une thérapie agnostique de la fibrose kystique (FK). Des études antérieures sur des modèles cellulaires et animaux ont démontré que l'AmB imite efficacement les fonctions clés du canal ionique CFTR. Dans cette étude, la capacité de l'AmB à modifier la différence de potentiel nasal (NPD) - un biomarqueur clinique utilisé pour évaluer l'efficacité des thérapies potentielles contre la FK - chez les personnes atteintes de FK a été évaluée. Chez huit sujets atteints de FK n'utilisant pas de modulateurs, l'AmB a entraîné des modifications de la NPD compatibles avec la récapitulation par l'AmB de l'activité du CFTR et similaires à l'effet de l'ivacaftor chez les sujets atteints de FK présentant la mutation G551D-CFTR.
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CELLULE STEM CELLULE
Janvier 2021
Dérivation de cellules souches basales des voies respiratoires à partir de cellules souches pluripotentes humaines
AUTEURS
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
RÉSUMÉ
Des études de preuve de concept qui démontrent la réparation pharmacologique de la fonction CFTR dans les cellules épithéliales nasales dérivées de sujets atteints de FK avec la mutation W1282X-CFTR. Une restauration robuste de l'activité de la CFTR a été observée avec des modulateurs de la CFTR en combinaison avec un inhibiteur de la dégradation à médiation non-sens (NMD), un processus qui reconnaît et détruit les transcrits contenant des mutations non-sens ("mutations X").
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Septembre 2020
Sauvetage fonctionnel du gène c.3846G>A (W1282X) dans des cultures nasales dérivées de patients grâce à l'inhibition de la désintégration médiée par le non-sens et à des modulateurs protéiques aux mécanismes d'action complémentaires
AUTEURS
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
RÉSUMÉ
Dans cette étude, l'équipe de recherche a transformé des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) en cellules basales des voies respiratoires, une population clé de cellules souches de l'épithélium des voies respiratoires. Ces cellules cultivées en laboratoire peuvent s'auto-renouveler, se différencier en plusieurs types de cellules des voies respiratoires et modéliser les caractéristiques de maladies telles que l'asthme, la mucoviscidose et la dyskinésie ciliaire primaire, offrant ainsi un outil puissant pour étudier les troubles des voies respiratoires et faire progresser la médecine régénérative.
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PNEUMOLOGIE PÉDIATRIQUE
Juillet 2020
Combinaison thérapeutique ataluren/ivacaftor : Deux essais N-of-1 chez des patients atteints de mucoviscidose et présentant des mutations non-sens
AUTEURS
Jacelyn E. Peabody LevierVenkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
RÉSUMÉ
Étude clinique testant l'hypothèse selon laquelle l'ivacaftor en association avec l'ataluren, un médicament de réactivation, pourrait être bénéfique pour les sujets atteints de FK présentant des mutations non-sens. Aucun bénéfice significatif n'a été observé chez deux sujets, avec l'ivacaftor ou l'ivacaftor et l'ataluren ; cependant, certains bénéfices ont été observés sans que l'on sache s'ils étaient significatifs, y compris des augmentations mineures de la fonction pulmonaire et de l'indice de masse corporelle.
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RAPPORTS SCIENTIFIQUES
Novembre 2019
Thérapie "copotentialisatrice" d'une puissance nanomolaire pour la mucoviscidose causée par un sous-ensemble défini de mutants CFTR à fonction minimale
AUTEURS
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RÉSUMÉ
Le criblage à haut débit est utilisé pour identifier quatre classes supplémentaires de co-potentiateurs, des modulateurs de CFTR qui fonctionnent avec les potentialisateurs existants tels que l'Ivacaftor pour activer plusieurs mutants CFTR rares, y compris CFTR1281 (le produit protéique généré par la mutation W1282X) et N1303K-CFTR. Ces études représentent une progression continue d'un nouveau paradigme modulateur qui pourrait avoir une utilité thérapeutique pour plusieurs mutations CFTR rares pour lesquelles il n'existe pas de thérapie actuellement disponible.
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NATURE
Mars 2019
Les canaux ioniques à petites molécules augmentent les défenses de l'hôte dans les épithéliums des voies respiratoires de la mucoviscidose
AUTEURS
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RÉSUMÉ
Marty Burke, de l'université de l'Illinois Urbana-Champaign, a fait œuvre de pionnier en mettant au point un nouveau traitement de la FK par la réorientation d'un médicament existant, l'amphotéricine B. En collaboration avec l'université de l'Iowa, des études sur le porc FK ont révélé les avantages thérapeutiques potentiels de l'amphotéricine B dans la restauration des mécanismes de défense immunitaire des poumons.
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COMMUNICATIONS SUR LA NATURE
Février 2019
ARN de transfert modifiés pour la suppression des codons de terminaison prématurée
AUTEURS
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr, Christopher A. Ahern
RÉSUMÉ
Développement thérapeutique d'ARN de transfert (ARNt) pour reconnaître les mutations non sens pathologiques - telles que W1282X - dans le gène CFTR et permettre la synthèse de la protéine CFTR complète. Ce projet a été dirigé par Chris Ahern et John Lueck à l'université de l'Iowa et a impliqué des scientifiques de l'institut Wistar à Philadelphie, PA, et du laboratoire CFF Therapeutics à Lexington, MA. La progression du projet reste une priorité de l'Entourage d'Emily avec le financement de James Dhalman à Georgia Tech pour travailler sur l'administration d'ARNt thérapeutiques dans les poumons.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Septembre 2018
Thérapie combinée de potentialisateurs (co-potentiateurs) pour la fibrose kystique causée par des mutants CFTR, y compris N1303K, qui répondent mal aux potentialisateurs simples.
AUTEURS
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RÉSUMÉ
Un second manuscrit du groupe Verkman, de l'Université de Californie à San Francisco, étend le concept d'utilisation de l'Ivacaftor avec un second potentialisateur (co-potentialisateur) pour augmenter de manière significative l'activité d'une seconde mutation rare de la CFTR (N1303K). Il est important de noter que cette étude démontre pour la première fois que la mutation W1282X-CFTR peut être activée par l'Ivacaftor et un co-potentialisateur dans les cellules épithéliales nasales humaines.
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JOURNAL DE LA MUCOVISCIDOSE
Janvier 2017
Bénéfice thérapeutique observé avec le potentialisateur de CFTR, l'ivacaftor, chez un patient atteint de FK homozygote pour la mutation non-sens W1282X de CFTR
AUTEURS
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
RÉSUMÉ
L'étude clinique menée par Steven M. Rowe MD à l'Université d'Alabama à Birmingham a démontré un bénéfice thérapeutique significatif de l'utilisation de l'Ivacaftor (VX-770) chez un sujet FK homozygote W1282X. Les bénéfices cliniques - réduction des exacerbations pulmonaires, prise de poids, réduction de l'utilisation d'insuline - soutiennent l'utilisation hors AMM de ce médicament contre la FK chez les sujets FK W1282X.
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LA REVUE DE CHIMIE BIOLOGIQUE
Janvier 2017
Les correcteurs et les potentialisateurs sauvent la fonction du produit de traduction tronqué W1282X du régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR)
AUTEURS
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
RÉSUMÉ
Projet de découverte de médicaments mené à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) par Alan Verkman, MD, PhD. L'étude a permis d'identifier de puissants "correcteurs" et "potentialisateurs" pour la forme tronquée de CFTR produite par la mutation W1282X, et de valider une approche thérapeutique pour la mutation W1282X similaire à celle utilisée pour la forme tronquée de CFTR produite par la mutation W1282X. delF508.
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