A Emily's Entourage apoiou a pesquisa que resultou nas seguintes publicações.
JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Setembro de 2025
Diversidade intraindividual de suscetibilidade a bacteriófagos em Burkholderia cultivada em escarro de fibrose cística
AUTORES
Ortal Yerushalmy, Abby M. Korn, Guichan Yao, Carlos F. Gonzalez, Jason J. Gill, Linda M. Kalikin, Theodore Spilker, Lindsay J. Cavelry, Amy A. Mumford, Nathan R. Wallace, Saima Aslam, Ran Nir-Paz, Daria Van Tyne, John J. LiPuma
RESUMO
A terapia com bacteriófagos (fagos) está sendo explorada para tratar infecções das vias aéreas em pessoas com fibrose cística (FC), mas a diversidade bacteriana durante a infecção crônica pode complicar o tratamento. Neste estudo, Burkholderia isolados de amostras de escarro de FC apresentaram sensibilidade e resistência mistas a fagos, com 75% de amostras contendo bactérias sensíveis e resistentes a fagos. Essas descobertas destacam a necessidade de levar em conta a heterogeneidade bacteriana ao desenvolver terapias com fagos para a FC.
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DIAGNÓSTICO E TERAPIA MOLECULARES
Setembro de 2025
Medicina personalizada na fibrose cística: Caracterização de oito variantes raras de CFTR em organoides intestinais e modelos celulares
AUTORES
Violeta Railean, Cláudia S. Rodrigues, Ines Pankonien, Sofia S. Ramalho, Iris A. L. Silva, Tereza Doušová, Susana Castanhinha, Pilar Azevedo, Juliana Roda, Carlos M. Farinha, Margarida D. Amaral
RESUMO
Este estudo avaliou oito variantes raras de CFTR para determinar se os medicamentos moduladores de CFTR (CFTRm) atualmente aprovados poderiam restaurar sua função. Usando organoides intestinais derivados de pacientes e células epiteliais brônquicas de FC, os pesquisadores descobriram que a maioria das variantes foi recuperada pela terapia com CFTRm, e os pacientes que receberam o tratamento apresentaram melhora da função pulmonar e redução dos níveis de cloreto no suor. Esses resultados demonstram que os ensaios baseados em organoides podem prever com eficácia a resposta clínica aos moduladores de CFTR para pessoas com mutações raras de CFTR.
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FRONTEIRAS DA FARMACOLOGIA
Agosto de 2025
A deficiência de transporte de íons CFTR prepara o epitélio para a transição epitelial-mesenquimal parcial na fibrose cística
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMO
A fibrose cística (FC) é uma doença monogênica causada por mutações no gene do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que codifica uma proteína Cl−/HCO3− canal iônico localizado na membrana plasmática apical (PM) das células epiteliais. A disfunção da CFTR perturba a integridade da barreira epitelial, impulsiona a remodelação progressiva das vias aéreas e tem sido associada à transição epitelial para mesenquimal (EMT), um processo no qual as células perdem as propriedades epiteliais e adquirem características mesenquimais. Anteriormente, demonstramos que a CFTR mutante promove diretamente a EMT parcial, independentemente de eventos secundários, como infecção bacteriana ou inflamação.
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PESQUISA DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Julho de 2025
Os ACE-tRNAs são uma tecnologia de plataforma para suprimir as mutações sem sentido que causam a fibrose cística
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Sacha Spelier, Emily G. Sorensen, Priyanka Bhatt, Jeffery T. Gabell, Isabelle van der Windt, Tyler Couch, Kevin Coote, Martin Mense, Jeffrey M. Beekman, John D. Lueck
RESUMO
Este estudo demonstra que os tRNAs editados por anticódons podem suprimir com eficiência as mutações sem sentido mais comuns causadoras de fibrose cística, restaurando a abundância do transcrito CFTR e a função do canal em vários modelos derivados de pacientes, destacando seu potencial como plataforma terapêutica para a FC e outras doenças associadas ao sem sentido.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Maio de 2025
Terapia personalizada com moduladores de CFTR: Resposta da variante p.Ile148Asn
AUTORES
Cláudia S. Rodrigues, Matilde Canto, Raquel Torres, Violeta Railean, Sofia S. Ramalho, Carlos M. Farinha, Ines Pankonien, Margarida D. Amaral
RESUMO
Compreender como as diferentes variantes de CFTR afetam a função celular é fundamental para prever a gravidade da doença, orientar o aconselhamento genético e escolher as terapias certas para pessoas com fibrose cística (FC). Embora os moduladores de CFTR atuais tenham como alvo principal a variante p.Phe508del comum, variantes raras como p.Ile148Asn também podem responder a esses medicamentos. Este estudo caracterizou a variante p.Ile148Asn, examinando seu processamento, tráfico e função, bem como sua resposta aos moduladores existentes, sugerindo possíveis benefícios clínicos para os indivíduos afetados.
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TENDÊNCIAS EM MEDICINA MOLECULAR
Abril de 2025
Fibrose cística em um relance: do mecanismo da doença à terapia
AUTORES
Kasper Gryspeert, Laudonia L. Dipalo, Ana L. Da Silva Cunha, Mattijs Bullpen, Marjolein M. Ensinck, Marianne S. Carlon
RESUMO
A fibrose cística (FC), um distúrbio genético autossômico recessivo, afeta cerca de 180.000 pessoas em todo o mundo, predominantemente na população caucasiana. Os sintomas decorrem da desidratação e do acúmulo de muco espesso e pegajoso em vários órgãos. Os sintomas graves incluem infecções pulmonares crônicas, bronquiectasia e insuficiência pancreática, que podem levar a complicações com risco de vida. Como a expectativa de vida aumentou devido à melhoria do atendimento médico, surgiram comorbidades como diabetes, doença hepática e osteoporose.
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Protocolos STAR
Março de 2025
Protocolo para triagem funcional de terapias genéticas direcionadas à CFTR em organoides derivados de pacientes usando a análise baseada em aprendizagem profunda DETECTOR
AUTORES
Mattijis Bulcaen, Ronald B. Lui, Kasper Gyrspeert, Sam Thierry, Anabela S. Ramalho, François Vermeulen, Xavier Casadevall I Solvas, Marianne S. Carlon
RESUMO
Aqui, a equipe de pesquisa apresenta um protocolo para a triagem funcional rápida de estratégias de edição e adição de genes em organoides derivados de pacientes usando a ferramenta DETE baseada em aprendizagem profundaTCOU (detecção de edição direcionada do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística [CFTR] em organoides). Eles descrevem as etapas para experimentos em laboratório úmido, aquisição de imagens e análise da função CFTR por DETETCOU. Eles também detalham os procedimentos para aplicar modelos pré-treinados e treinar modelos personalizados em novos conjuntos de dados personalizados.
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CIÊNCIA MEDICINA TRANSLACIONAL
Janeiro de 2025
O desacoplamento de uma extensa rede ciliar induz a proteostase e a mudança de destino celular, resultando em discinesia ciliar primária grave
AUTORES
Steven L. Brody, Jiehong Pan, Tao Huang, Jian Xu, Jeffrey R. Koenitizer, Steven K. Brennan, Rashmi Nanjundappa, Thomas G. Saba, Nisreen Rumman, Andrew Berical, Finn J. Jawkins, Xiangli Wang, Rui Zhang, Moe R. Mahjoub, Amjad Horani, Susan K. Dutcher
RESUMO
A discinesia ciliar primária (DCP) causada pelas variantes CCDC39 ou CCDC40 leva a uma doença mais grave do que outras mutações da DCP. Brody e seus colegas demonstraram que a perda do heterodímero CCDC39/CCDC40 desorganiza as redes de proteínas ciliares, muda o destino das células de multiciliadas para células produtoras de muco e compromete a barreira periciliar. A restauração da função normal do CCDC39 nas células afetadas melhorou esses defeitos, destacando o potencial da terapia gênica na PCD.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Janeiro de 2025
Um camundongo com fibrose cística W1282X permite o estudo de terapias farmacológicas e de edição de genes para restaurar a função CFTR
AUTORES
Margaret Michicich, Zachary Traylor, Caitlan McCoy, Dana M. Valerio, Alma Wilson, Molly Schneider, Sakeena Davis, Amanda Barabas, Rachel J. Mann, David F. LePage, Weihong Jiang, Mitchell L. Drumm, Thomas J. Kelley, Ronald A. Conlon, Craig A. Hodges
RESUMO
Este estudo apresenta o primeiro modelo de fibrose cística em camundongo específico para a mutação W1282X sob controle regulatório endógeno, demonstrando manifestações da doença semelhantes às de outros modelos de camundongos com FC, mas revelando respostas substancialmente diferentes aos agentes terapêuticos em comparação com o modelo G542X, ressaltando a necessidade de estratégias específicas para a mutação e avançando no caso da medicina de precisão no tratamento da FC relacionada à mutação nonsense.
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REVISTA AMERICANA DE MEDICINA RESPIRATÓRIA E DE CUIDADOS INTENSIVOS
Novembro de 2024
Modelagem de doenças das vias aéreas com transplante de células basais humanas com edição genética
AUTORES
Andrew C. Berical, Hirofumi Kiyokawa, Mary Lou Beerman, Daniel Wallman, Gabrielle Cherfane, Victoria Dunphy, Jiehong Pan, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Amjad Horani, Steven L. Brody, Darrell N. Kotton, Finn J. Hawkins
RESUMO
Os pesquisadores desenvolveram células basais clonais das vias aéreas (BCs) a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) humanas e usaram CRISPR-Cas9 para editar genes comumente mutados na discinesia ciliar primária (PCD). Essas células-tronco editadas mantiveram as propriedades das células-tronco, formaram um epitélio mucociliar diferenciado e apresentaram os defeitos ciliares esperados, confirmando o sucesso do nocaute gênico. Essa plataforma permite a rápida modelagem in vitro e in vivo das relações genótipo-fenótipo e pode acelerar o desenvolvimento terapêutico de doenças pulmonares genéticas, como a DCP e a fibrose cística.
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RELATÓRIOS DE CÉLULAS MEDICINA
Maio de 2024
A edição primária corrige funcionalmente a fibrose cística que causa mutações na CFTR em organoides humanos e células epiteliais das vias aéreas
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Phe'line Kortleven, Ronald B. Liu, Isabelle Sermet-Gaudelus, Anna Cereseto, Marianne S. Carlon
RESUMO
A edição primária é uma tecnologia recente de edição de genoma derivada do CRISPR, capaz de introduzir substituições, inserções e exclusões precisas de nucleotídeos. Aqui, apresentamos abordagens de edição primária para corrigir L227R e N1303K-CFTR, duas mutações que causam fibrose cística e não são elegíveis para terapias moduladoras aprovadas pelo mercado. Mostramos que, após a correção do DNA do gene CFTR, a glicosilação complexa, a localização e, mais importante, a função da proteína CFTR são restauradas nas linhas celulares HEK293T e 16HBE. Essas descobertas foram posteriormente validadas em organoides retais derivados de pacientes e células epiteliais nasais humanas. Por meio da análise de locais fora do alvo previstos e identificados experimentalmente em células-tronco primárias, confirmamos relatórios anteriores sobre a alta especificidade do editor principal (PE) e seu potencial para uma terapia de edição de genes de FC curativa. Para facilitar a triagem futura de estratégias genéticas em um modelo translacional de FC, foi desenvolvido um algoritmo de aprendizado de máquina para quantificação dinâmica da função CFTR em organoides (DETECTOR: ''detection of targeted editing of CFTR in organoids'').
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REVISTA RESPIRATÓRIA EUROPÉIA
Janeiro de 2024
Tratamento sinérgico guiado por organoides de mutações de CFTR de função mínima com moduladores de CFTR, roflumilast e sinvastatina: uma abordagem personalizada
AUTORES
Sacha Spelier, Karin de Winter-de Groot, Natascha Keijzer-Nieuwenhuijze, Yves Liem, Kors van der Ent, Jeffrey Beekman, Kieke S Kamphuis
RESUMO
Este estudo descreve como a pesquisa pré-clínica orientou um regime de tratamento clínico personalizado bem-sucedido em uma pessoa com CFTR de função mínima, com um regime de tratamento sinérgico que consiste em moduladores de CFTR, sinvastatina e roflumilaste.
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MÉTODOS DE TERAPIA MOLECULAR E DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
Janeiro de 2024
Cirurgia genética para uma mutação de splicing causadora de fibrose cística
AUTORES
Mattijs Bulcaen, Marianne S. Carlon
RESUMO
A fibrose cística (FC) é causada por mutações no gene CFTR e, embora existam terapias para mutações comuns, como a F508del, as pessoas com mutações raras de splicing, nonsense ou indel - os “últimos 10%” - ainda não dispõem de tratamentos eficazes. Com base em trabalhos anteriores, os pesquisadores usaram o CRISPR-Cas9 fornecido por meio de nanopartículas lipídicas para corrigir a mutação c.3718-2477C>T, restaurando o mRNA CFTR normal e melhorando significativamente a função CFTR nas células das vias aéreas, sem efeitos fora do alvo detectados nas análises iniciais. Embora sejam necessários mais testes de segurança para uso clínico, essa abordagem representa uma estratégia promissora de edição de genes para pacientes com FC que permanecem inelegíveis para as terapias moduladoras atuais.
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TERAPIA MOLECULAR ÁCIDOS NUCLEICOS
Junho de 2023
As nanoblades permitem a edição de alto nível do genoma em organoides murinos e humanos
AUTORES
Victor Tiroille, Adrien Krug, Emma Bokobza, Marianne S. Carlon, Frédéric Bost, Els Verhoeyen
RESUMO
A edição de genes CRISPR-Cas9 em organoides tem sido limitada por métodos de entrega ineficientes e pela toxicidade. Este estudo utilizou a tecnologia “nanoblade” (NB) para obter nocautes gênicos de alta eficiência - até 75% em murinos e 20-50% em organoides humanos - sem prejudicar as células. As NBs permitem a edição rápida e estável do genoma em organoides em apenas quatro semanas, com o mínimo de efeitos fora do alvo.
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TENDÊNCIAS EM MEDICINA MOLECULAR
Abril de 2023
Compostos de readthrough para mutações sem sentido: aproveitando a lacuna translacional
AUTORES
Sacha Speller, Eveline P.M. van Doom, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman, Martijn A.J. Koppens
RESUMO
Cerca de 10% das mutações causadoras de doenças são mutações sem sentido, que levam a distúrbios genéticos graves sem tratamentos atuais. Uma abordagem comum é promover a leitura ribossômica de códons de parada prematuros para restaurar a produção de proteínas completas. Embora muitos compostos tenham se mostrado promissores em estudos pré-clínicos, os ensaios clínicos não tiveram muito sucesso, e esta revisão examina a pesquisa e os fatores que contribuem para essa lacuna translacional.
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PESQUISA ABERTA DO ERJ
Janeiro de 2023
O ensaio funcional de alto rendimento em organoides derivados de pacientes com fibrose cística permite o reaproveitamento de medicamentos
AUTORES
Sacha Speller, Eyleen de Poel, Georgia N. Ithakisiou, Sylvia W.F. Suen, Marne C. Hagemeijer, Danya Muilwijk, Annelotte M. Vonk, Jesse E. Brunsveld, Evelien Kruisselbrink, Cornelis K. van der Ent, Jeffrey M. Beekman.
RESUMO
As terapias para fibrose cística (FC) melhoraram para mutações comuns, como a F508del, mas as pessoas com mutações raras de CFTR, como as mutações sem sentido G542X e W1282X, ainda não dispõem de tratamentos eficazes. Nesse estudo, os pesquisadores miniaturizaram um ensaio de inchaço induzido por forskolin (FIS) em organoides intestinais para examinar 1.400 compostos aprovados pela FDA quanto à sua capacidade de aumentar a função CFTR em organoides W1282X/W1282X. Eles descobriram que várias estatinas, quando combinadas com moduladores CFTR, melhoraram a função CFTR de forma específica e dependente da dose, destacando uma possível nova abordagem terapêutica para essa mutação.
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O JORNAL DE INVESTIGAÇÃO CLÍNICA
Julho de 2022
Degradadores de eRF3a de pequenas moléculas resgatam mutações sem sentido do CFTR promovendo a leitura do códon de terminação prematura
AUTORES
Rhianna E. Lee, Catherine A. Lewis, Lihua He, Emily C. Bulkin-Sullivan, Samuel C. Gallant, Teresa M. Mascenik, Hong Dang, Deborah M. Cholon, Martina Gentzsch, Lisa C. Morton, John T. Minges, Jonathan W. Theile, Neil A. Castle, Michael R. Knowles, Adam J. Kimple, Scott H. Randell
RESUMO
A maioria das pessoas com fibrose cística (FC) pode agora se beneficiar dos moduladores de CFTR, mas aquelas com códons de terminação prematura (PTCs) ou variantes raras de CFTR têm opções limitadas. Para estudar essas variantes raras, os pesquisadores desenvolveram linhas celulares de vias aéreas Bmi-1/hTERT que replicavam a morfologia e a função das células primárias, inclusive as respostas aos moduladores de CFTR. Usando essas linhagens, eles mostraram que os compostos direcionados à eRF3a poderiam restaurar parcialmente a função CFTR nas variantes de PTC e revelaram uma nova abordagem em potencial para tratar essas mutações de FC difíceis de tratar.
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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA
Maio de 2022
Uma pesquisa: Entendendo a saúde e as perspectivas das pessoas com FC que não estão se beneficiando dos moduladores CFTR
AUTORES
Emily Kramer-Golinkoff MBE, Amanda Camacho MSW, Liza Kramer MSW, Jennifer L. Taylor-Cousar MD, MSCS, ATSF
RESUMO
Entre 10 de junho e 1º de julho de 2021, a Emily's Entourage distribuiu uma pesquisa anônima com 38 perguntas direcionada a pessoas com fibrose cística que não se beneficiavam de moduladores aprovados por meio de mídias sociais e e-mail para pessoas com FC e grupos de defesa da FC dentro e fora dos Estados Unidos em relação ao estado de saúde, impacto da FC, necessidades não atendidas e interesse em pesquisa clínica. Foram 431 respondentes da pesquisa, representando pessoas com FC em cinco continentes. Os resultados da pesquisa mostraram que as pessoas com FC que não se qualificam, são intolerantes ou não têm acesso a moduladores têm um alto ônus da doença que afeta sua saúde física e mental. Embora a maioria esteja feliz por aqueles que estão se beneficiando dos moduladores, eles estão ansiosos pela oportunidade de experimentar melhorias semelhantes para si mesmos e dispostos a participar de estudos clínicos de novas terapias.
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TERAPIA MOLECULAR: ÁCIDOS NUCLEICOS
Maio de 2022
Supressão eficiente de mutações sem sentido endógenas de CFTR usando RNAs de transferência com engenharia de anticódons
AUTORES
Wooree Ko, Joseph J. Porter, Matthew T. Sipple, Katherine M. Edwards, John D. Lueck
RESUMO
Há muito tempo, os tRNAs supressores foram identificados como uma possível terapia para doenças associadas ao nonsense; no entanto, sua capacidade de inibir o decaimento de mRNA mediado pelo nonsense (NMD) e apoiar a tradução significativa de proteínas a partir de transcritos endógenos não foi determinada em células de mamíferos. Aqui, investigamos a capacidade dos tRNAs editados por anticódons (ACE) de suprimir a fibrose cística (FC) causando PTCs no gene do regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR) em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas (16HBEge) editadas por genes. Este estudo estabelece a abordagem ACE-tRNA como uma possível terapia autônoma para doenças associadas ao nonsense, devido à sua capacidade de resgatar a expressão do mRNA e da proteína completa de genes endógenos contendo PTC.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Março de 2022
Restauração funcional de mutações CFTR Nonsense em organoides intestinais
AUTORES
E. de Poel, S. Spelier, S.W.F. Suen, E. Kruisselbrink, S.Y. Graeber, M.A. Mall, E.J.M. Weersink, M.M. van der Eerden, G. Koppelman, C.K. van der Ent, J.M. Beekman
RESUMO
As farmacoterapias para pessoas com fibrose cística (pwCF) portadoras de códons de terminação prematura (PTCs) no gene CFTR estavam em desenvolvimento. Os estudos clínicos haviam se concentrado em compostos que induziam a leitura translacional (RT), e um trabalho recente mostrou que a combinação de vários modos de ação poderia restaurar a função do PTC. Aqui, a equipe de pesquisa avaliou a função da CFTR em organoides intestinais contendo PTC usando compostos voltados para RT, decaimento de mRNA mediado por nonsense (NMD) e modulação da proteína CFTR.
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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA 
Julho de 2022
Uma plataforma multimodal de iPSC para testes de medicamentos para fibrose cística
AUTORES
Andrew Berical, Rhianna E. Lee, Junjie Lu, Mary Lou Beermann, Jake A. Le Suer, Aditya Mithal, Dylan Thomas, Nicole Ranallo, Megan Peasley, Alex Stuffer, Katherine Bukis, Rebecca Seymour, Jan Harrington, Kevin Coote, Hillary Valley, Killian Hurley, Paul McNally, Gustavo Mostoslavsky, John Mahoney, Scott H. Randell e Finn J. Hawkins
RESUMO
Um subgrupo de indivíduos com fibrose cística não responde aos moduladores de CFTR atualmente disponíveis e há uma necessidade urgente de desenvolver novas estratégias terapêuticas. Neste estudo, geramos um painel de células epiteliais das vias aéreas usando células-tronco pluripotentes induzidas de indivíduos com variantes comuns ou raras de CFTR representativas de três classes distintas de disfunção de CFTR. Para medir a função CFTR, adaptamos dois ensaios in vitro estabelecidos para uso em células de vias aéreas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas. Em um ensaio de esferoides 3-D usando o inchaço induzido por forskolin, bem como em culturas planas compostas de células epiteliais das vias aéreas mucociliares polarizadas, detectamos diferenças específicas do genótipo na função de linha de base da CFTR e na resposta aos moduladores da CFTR. Esses resultados demonstram o potencial da plataforma de células-tronco pluripotentes induzidas humanas como uma ferramenta de pesquisa para estudar a FC e, em particular, acelerar o desenvolvimento terapêutico para a FC causada por variantes raras.
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ANAIS DA ACADEMIA NACIONAL DE CIÊNCIAS (PNAS) DOS ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA
Janeiro de 2022
Oligonucleotídeos antisense de exon-skipping para terapia de fibrose cística
AUTORES
Young Jin Kim, Nicole Sivetz, Jessica Layne, Dillon M. Voss, Lucia Yang, Qian Zhang, Adrian R. Krainer
RESUMO
O decaimento do RNA mensageiro (mRNA) mediado por nonsense (NMD) degrada o mRNA CFTR-W1282X, levando a baixos níveis de proteína CFTR funcional. Os autores do estudo desenvolveram um coquetel de dois oligonucleotídeos antisense (ASOs) que promove o salto do exon 23 do mRNA CFTR-W1282X. O mRNA resultante é resistente à NMD e preserva o quadro de leitura. Sua tradução produz a proteína CFTR-Δex23 que melhora a atividade da CFTR nas células epiteliais brônquicas humanas. Os resultados preparam o terreno para o desenvolvimento de uma terapia ASO para a FC causada pela mutação W1282X.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Maio de 2021
A anfotericina B induz respostas de voltagem epitelial em pessoas com fibrose cística
AUTORES
Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Janice L. Launspach, Philip H. Karp, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMO
Marty Burke e seus colegas relatam o progresso de seu trabalho pioneiro para reutilizar um medicamento existente - a anfotericina B (AmB) - como uma terapia agnóstica de mutação para a FC. Estudos anteriores em modelos celulares e animais demonstraram que a AmB imita com eficácia as principais funções do canal iônico CFTR. Neste estudo, a capacidade da AmB de alterar a diferença de potencial nasal (NPD) - um biomarcador clínico usado para avaliar a eficácia de possíveis terapias para FC - em pessoas com FC. Em oito indivíduos com FC que não estavam usando moduladores, o AmB mediou alterações na NPD consistentes com o AmB recapitulando a atividade do CFTR e semelhantes ao efeito do ivacaftor em indivíduos com FC com a mutação G551D-CFTR.
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CÉLULA-TRONCO
Janeiro de 2021
Derivação de células-tronco basais das vias aéreas a partir de células-tronco pluripotentes humanas
AUTORES
Finn J. Hawkins, Shingo Suzuki, Mary Lou Beerman, Steven L. Brody, Brian R. Davise, Darrell N. Kotton
RESUMO
Estudos de prova de conceito que demonstram o reparo farmacológico da função CFTR em células epiteliais nasais derivadas de indivíduos com FC com a mutação W1282X-CFTR. A restauração robusta da atividade da CFTR foi observada com moduladores da CFTR em combinação com um inibidor da degradação mediada por não-senso (NMD), um processo que reconhece e destrói transcrições que contêm mutações sem sentido ("mutações X").
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Setembro de 2020
Resgate funcional de c.3846G>A (W1282X) em culturas nasais derivadas de pacientes, obtido por meio da inibição do decaimento mediado por nonsense e moduladores de proteínas com mecanismos de ação complementares
AUTORES
Onofrio Laselva, Paul D.W. Eckford, Claire Bartlett, Hong Ouyang, Tarini N.A. Gundawardena, Tanja Gonska, Theo J. Moraes, Christin E. Bear
RESUMO
Nesse estudo, a equipe de pesquisa direcionou as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) humanas para se tornarem células basais das vias aéreas, uma população importante de células-tronco do epitélio das vias aéreas. Essas células cultivadas em laboratório podem se autorrenovar, diferenciar-se em vários tipos de células das vias aéreas e modelar características de doenças como asma, fibrose cística e discinesia ciliar primária, oferecendo uma ferramenta poderosa para o estudo de distúrbios das vias aéreas e o avanço da medicina regenerativa.
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PNEUMOLOGIA PEDIÁTRICA
Julho de 2020
Terapia combinada de atalureno/ivacaftor: Dois estudos N de 1 em pacientes com fibrose cística com mutações nonsense
AUTORES
Jacelyn E. Peabody Alavanca, Venkateshwar Mutyam, Heather Y. Hathorne, Ning Peng, Jyoti Sharma, Lloyd J. Edwards, Steven M. Rowe
RESUMO
Estudo clínico que testou a hipótese de que o ivacaftor em combinação com o medicamento de leitura ataluren poderia ser benéfico para indivíduos com FC com mutações nonsense. Não foi observado nenhum benefício significativo em dois indivíduos, com ivacaftor ou ivacaftor e ataluren; entretanto, foram observados alguns benefícios de significância desconhecida, incluindo pequenos aumentos na função pulmonar e no índice de massa corporal.
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RELATÓRIOS CIENTÍFICOS
Novembro de 2019
Terapia "co-potenciadora" de potência nanomolar para fibrose cística causada por um subconjunto definido de mutantes CFTR de função mínima
AUTORES
Puay-wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Amber A. Rivera, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMO
A triagem de alto rendimento é usada para identificar quatro classes adicionais de co-potenciadores, moduladores de CFTR que funcionam em conjunto com os potenciadores existentes, como o Ivacaftor, para ativar várias mutações raras de CFTR, incluindo CFTR1281 (o produto proteico gerado pela mutação W1282X) e N1303K-CFTR. Esses estudos representam a progressão contínua de um novo paradigma de modulador que poderia ter utilidade terapêutica para várias mutações raras de CFTR sem terapia atualmente disponível.
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NATUREZA
Março de 2019
Canais iônicos de moléculas pequenas aumentam as defesas do hospedeiro nos epitélios das vias aéreas da fibrose cística
AUTORES
Katrina A. Muraglia, Rajeev S. Chorghade, Bo Ram Kim, Xiao Xiao Tang, Viral S. Shah, Anthony S. Grillo, Page N. Daniels, Alexander G. Cioffi, Philip H. Karp, Lingyang Zhu, Michael J. Welsh, Martin D. Burke
RESUMO
Trabalho pioneiro de Marty Burke, da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, para desenvolver uma nova terapia para a FC, reaproveitando um medicamento existente: a anfotericina B. Em colaboração com a Universidade de Iowa, estudos em porcos com FC revelaram o possível benefício terapêutico da anfotericina B na restauração dos mecanismos de defesa imunológica do pulmão.
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COMUNICAÇÕES SOBRE A NATUREZA
Fevereiro de 2019
RNAs de transferência projetados para supressão de códons de terminação prematuros
AUTORES
John D. Lueck, Jae Seok Yoon, Alfredo Perales-Puchalt, Adam L. Mackey, Daniel T. Infield, Mark A. Behlke, Marshall R. Pope, David B. Weiner, William R. Skach, Paul B. McCray Jr., Christopher A. Ahern
RESUMO
Desenvolvimento terapêutico de RNAs de transferência (tRNAs) para reconhecer mutações sem sentido causadoras de doenças, como a W1282X, no gene CFTR e permitir a síntese da proteína CFTR completa. Esse projeto foi liderado por Chris Ahern e John Lueck na Universidade de Iowa e envolveu cientistas do Instituto Wistar, na Filadélfia, PA, e do laboratório CFF Therapeutics, em Lexington, MA. A progressão do projeto continua sendo uma prioridade da Emily's Entourage, com financiamento para James Dhalman, da Georgia Tech, para trabalhar no fornecimento de tRNAs terapêuticos para o pulmão.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Setembro de 2018
Terapia combinada com potenciador (co-potenciador') para FC causada por mutantes de CFTR, incluindo N1303K, que são pouco responsivos a potenciadores individuais
AUTORES
Puay-Wah Phuan, Jung-Ho Son, Joseph-Anthony Tan, Clarabella Li, Ilaria Musante, Loma Zlock, Dennis W. Neilson, Walter E. Finkbeiner, Mark J. Kurth, Luis J. Galietta, Peter M. Haggie, Alan S. Verkman
RESUMO
Um segundo manuscrito do grupo Verkman, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, amplia o conceito do uso do Ivacaftor com um segundo potenciador (um co-potenciador) para elevar significativamente a atividade de uma segunda mutação rara da CFTR (N1303K). É importante ressaltar que esse estudo também inclui a primeira demonstração de que a W1282X-CFTR pode ser ativada pelo Ivacaftor e por um co-potenciador em células epiteliais nasais humanas.
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JORNAL DA FIBROSE CÍSTICA
Janeiro de 2017
Benefício terapêutico observado com o potenciador de CFTR, ivacaftor, em um paciente com FC homozigoto para a mutação sem sentido W1282X CFTR
AUTORES
Venkateshwar Mutyam, Emily Falk Libby, Ning Peng, Denis Hadjiliadis, Michael Bonk, George M. Solomon, Steven M. Rowe
RESUMO
Estudo clínico conduzido pelo médico Steven M. Rowe, da Universidade do Alabama em Birmingham, que demonstrou benefícios terapêuticos significativos do uso do Ivacaftor (VX-770) em um indivíduo com FC homozigótica W1282X. Os benefícios clínicos - redução das exacerbações pulmonares, ganho de peso, redução do uso de insulina - apóiam o uso off-label desse medicamento para FC em indivíduos com FC W1282X.
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O JORNAL DE QUÍMICA BIOLÓGICA
Janeiro de 2017
Corretores e potencializadores resgatam a função do produto de tradução do regulador de transmembrana da fibrose cística (CFTR) truncado W1282X
AUTORES
Peter M. Haggie, Puay-Wah Phuan, Joseph-Anthony Tan, Haijin Xu, Radu G. Avramescu, Doranda Perdomo, Lorna Zlock, Dennis W. Nielson, Walter E. Finkbeiner, Gergely L. Lukacs, Alas S. Verkman
RESUMO
Projeto de descoberta de medicamentos conduzido na Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF) por Alan Verkman, MD, PhD. O estudo identificou "corretores" e "potencializadores" potentes para a forma truncada da CFTR produzida pela mutação W1282X e validou uma abordagem terapêutica para a mutação W1282X semelhante à usada para delF508.
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