NACFC 2025: Principais conclusões para o 10% final

Por Chandra Ghose, PhD, Diretor Científico da Emily's Entourage

Desde as margens enevoadas de Puget Sound até às salas movimentadas do centro de convenções, Seattle ganhou vida este outono com a energia, inovação e determinação da comunidade da fibrose cística (FC). Unidos por uma missão partilhada de alargar os limites da investigação e dos cuidados da FC, a NACFC 2025 apresentou a inovação científica preparada para disponibilizar terapias e tratamentos que poderão transformar as vidas dos últimos 10% da população com FC que não beneficia dos moduladores CFTR existentes e que aguarda desesperadamente por avanços. 

No centro desta energia esteve a Emily's Entourage (EE), que organizou a nossa 8ª receção anual na sexta-feira, 24 de outubro de 2025. Mais de 105 investigadores da FC, clínicos, líderes biotecnológicos, representantes farmacêuticos e defensores da comunidade de todo o mundo juntaram-se para celebrar a colaboração, a ligação e o progresso que está a ser feito em toda a comunidade da FC. 

A receção deste ano foi especialmente significativa por várias razões. Entregámos o primeiro Dr. Carolyn Denning Trailblazer Award a Batsheva Kerem, doutorada, uma visionária na genética da FC cujo trabalho pioneiro - desde ajudar a identificar e clonar o gene CFTR até desenvolver terapias inovadoras baseadas em nucleótidos para mutações raras e difíceis de tratar - transformou a nossa compreensão da FC e abriu novos caminhos para tratamentos que mudam a vida. A atribuição do novo prémio ao Dr. Kerem foi especialmente adequada, uma vez que a própria Dra. Denning foi também uma pioneira nos cuidados da FC, cujo trabalho inovador, cuidados compassivos e orientação duradoura como médica e investigadora da FC lançaram as bases para o progresso que vemos atualmente. 

Além disso, o Prémio Trailblazer deste ano foi uma obra de arte personalizada criada e apresentada por Dylan Mortimer, um artista exposto a nível nacional e internacional e que recebeu um duplo transplante pulmonar e vive com FC. As pinturas, esculturas e instalações de Dylan, cheias de brilho, dão vida à experiência vivida da FC de forma impressionante e provocadora. Foi particularmente significativo ter o Dylan a entregar o prémio ao próprio Dr. Kerem. 

À medida que a noite decorria, o Diretor Científico da EE, Dr. Chandra Ghose, partilhou actualizações sobre os nossos últimos subsídios, bem como sobre o CF Clinical Trial Connect (CTC) e o Clinical Trial Matchmaking Program da EE, programas que aceleram o recrutamento para ensaios clínicos para indivíduos que não beneficiam dos moduladores disponíveis. Estes programas são uma ponte fundamental entre a investigação que muda vidas e as pessoas que mais precisam dela.

Agora que o NACFC 2025 chegou ao fim, estou entusiasmado por partilhar um vislumbre dos desenvolvimentos científicos mais inspiradores - avanços que estão a gerar uma verdadeira dinâmica e esperança para os últimos 10% da comunidade de FC que ainda esperam por terapias que mudem a vida.

1. Saltando em frente: Uma Nova Abordagem para Mutações Nonsense

Para algumas mutações, os sistemas de controlo de qualidade do próprio organismo actuam como um bloqueio, destruindo o ácido ribonucleico (ARN) antes de este poder produzir uma proteína funcional, num processo conhecido como “decaimento mediado por nonsense”. É exatamente este o desafio da mutação W1282X. Batsheva Kerem, doutorada, apresentou o seu mais recente trabalho sobre o SPL23, um oligonucleótido anti-sentido (ASO) que aborda diretamente este obstáculo. Ao promover o salto do exão 23, o SPL23 contorna o mecanismo de decaimento mediado por nonsense que normalmente impede os moduladores de funcionarem para esta mutação. Quando combinada com uma terapia moduladora de CFTR, esta abordagem restaura significativamente a função da proteína CFTR - transformando o que antes era um obstáculo intransponível num caminho viável para o tratamento desta mutação. Este trabalho vem juntar-se ao SPL84-002, o estudo global de Fase 2 em curso que avalia o SPL84, o principal oligonucleótido antisense (ASO) da empresa, para o tratamento de pessoas com fibrose quística (FC) portadoras da mutação de splicing 3849+10 kilobase (Kb) C->T no gene CFTR.

2. Corrigir o sinal de stop: Terapia direcionada para o G542X

As mutações sem sentido actuam como um sinal de stop prematuro, resultando na produção de proteínas truncadas e não totalmente funcionais. Andrei Korostelev, PhD - um beneficiário da Bolsa de Investigação Translacional Emily's Entourage 2025 - mostrou como a terapia com oligonucleótidos anti-sentido de leitura (R-ASO) foi concebida para ultrapassar esta barreira. 

Ao contrário das abordagens de leitura convencionais que podem causar efeitos secundários nocivos, os R-ASOs visam seletivamente os códons de paragem prematuros causadores de doenças. A sua equipa está a concentrar-se na mutação G542X, tendo os primeiros trabalhos demonstrado a restauração da proteína CFTR completa de forma segura e eficaz. Ao abordar este “sinal de paragem” molecular, a terapia R-ASO abre possibilidades terapêuticas para indivíduos com FC incapazes de beneficiar dos moduladores atualmente disponíveis. 

3. Reescrever o gene da FC: um substituto completo para as células estaminais do pulmão

Imagine ser capaz de reescrever um manual de instruções genético defeituoso na sua origem! Isso já não é apenas um sonho; é o princípio subjacente ao trabalho de Sriram Vaidyanathan, doutorado, para substituir todo o gene CFTR em células estaminais das vias respiratórias utilizando CRISPR-Cas9. 

Ao modular a forma como as células reparam o ADN, a sua equipa melhorou drasticamente o sucesso da utilização de uma entrega baseada em vírus, ao mesmo tempo que demonstrou que as abordagens não virais continuam a ser menos eficazes devido a mecanismos celulares ainda não totalmente compreendidos. Esta investigação aproxima a possibilidade de uma terapia de longa duração e com diagnóstico de mutações da realidade, oferecendo esperança a todas as pessoas com FC, incluindo o último 10%.

4. Uma solução universal: A terapia génica lentiviral passa para os seres humanos

A introdução de um gene funcional nos pulmões e a sua fixação tem sido um obstáculo de longa data na terapêutica da FC. Jane Davies, MB Chb, apresentou uma atualização sobre a terapia genética lentiviral, utilizando um vetor de terceira geração que transporta o gene CFTR completo. 

Já nos primeiros ensaios clínicos em seres humanos, esta abordagem agnóstica das mutações foi concebida para proporcionar uma expressão genética eficiente e duradoura em diferentes mutações da FC. Ao “instalar” efetivamente uma cópia funcional do gene CFTR nas células pulmonares, esta terapia ataca a raiz da doença e pode ser potencialmente “curativa” não só para aqueles que não beneficiam dos moduladores existentes, mas para qualquer pessoa com FC, independentemente da sua mutação.

Porque é que isto é importante para o 10% final

Cada perceção, cada conversa e cada avanço no NACFC 2025 nos aproxima de um futuro em que a FC pode ser eliminada para todos os portadores da doença. Para os últimos 10% que ainda estão à espera de terapias que lhes salvem a vida, esse futuro é particularmente urgente. O nosso único foco na EE é fazer com que isso aconteça o mais rápido possível, servindo como o centro dos 10% finais - estabelecendo ligações e fornecendo financiamento crítico, liderança, apoio ao desenvolvimento clínico e uma representação e defesa fortes e inabaláveis. 

A energia, a tenacidade e o espírito de colaboração que experienciámos - desde investigadores e clínicos a defensores e membros da comunidade - captaram o coração da comunidade da FC. Estamos profundamente gratos a todos os que se juntaram em Seattle para celebrar os avanços, dar início a ideias arrojadas e impulsionar a próxima vaga de inovação que mudará vidas. Nunca será suficientemente cedo!

Na EE, continuamos a ser incansáveis na nossa missão: acelerar a investigação, apoiar os que se encontram nos últimos 10% e avançar para um dia em que a FC já não faça parte da história de ninguém. A meta está à vista e estamos a correr para ela com tudo o que temos.