Terapias genéticas para os últimos 10%: o que está a ficar em foco
Durante anos, o potencial de desenvolvimento de uma terapia genética tem sido uma fonte de esperança cautelosa para a comunidade da fibrose cística (FC) - especialmente para aqueles no 10% final que não beneficiam dos moduladores CFTR actuais. Ao longo dos anos, a investigação avançou significativamente e, recentemente, várias terapias genéticas avançaram para ensaios clínicos.
Com todos os novos progressos e actualizações, existem - compreensivelmente - muitas perguntas sobre estas terapias - a promessa, os desafios, os prazos e muito mais! Para responder a essas questões, bem como para atualizar a comunidade sobre a investigação apresentada durante o nosso mais recente simpósio científico, a Emily's Entourage (EE) organizou um webinar especial-Actualizações da terapia genética na FC: Recapitulação do simpósio científico e perguntas e respostas-partilhando os últimos desenvolvimentos e o que eles significam para aqueles que estão na fase final do 10%.
O evento contou com a participação de três investigadores e clínicos de renome na área da FC:
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSF, National Jewish Health
- Patrick Harrison, PhD, Centro Médico do Hospital Pediátrico de Cincinnati
- Paul McCray, Jr., médico, Universidade de Iowa
Moderada por Chandra Ghose, PhD, Diretor Científico da EE, a conversa ofereceu uma visão clara das terapias genéticas da FC - desde os avanços empolgantes e estratégias inovadoras até aos desafios que ainda temos pela frente.
Principais conclusões: O que está a ficar em foco
Embora a ciência por detrás das terapias genéticas seja complexa, a mensagem central do nosso painel de peritos foi clara: estamos mais perto do que nunca. Estes avanços já não são apenas teóricos - estão a tomar forma em laboratórios e centros de investigação clínica, oferecendo uma esperança genuína para aqueles que se encontram no último 10%.
1. As ferramentas de edição de genes estão a reescrever o que é possível
No laboratório, as ferramentas de edição de genes, como o CRISPR, a edição de bases e a edição de primes, estão agora a tornar possível corrigir com precisão as mutações no gene CFTR ao nível do ADN. Isto representa um grande salto para além dos tratamentos existentes que apenas controlam os sintomas - têm o potencial de corrigir a causa principal da própria FC.
Algumas abordagens já demonstraram resultados promissores em células cultivadas em laboratório e em modelos animais. Embora subsistam desafios como a entrega às células pulmonares e a garantia de que as edições perduram, estes avanços levantam a possibilidade de um tratamento único e permanente no futuro.
2. A entrega continua a ser a próxima grande fronteira
A capacidade de corrigir ou substituir genes defeituosos é apenas uma parte da equação. O outro desafio - e sem dúvida o maior - é administrar estas terapias de forma eficaz às células pulmonares, o principal local de lesão da FC.
Os pulmões apresentam um ambiente particularmente difícil: o muco espesso, a inflamação e as defesas imunitárias do organismo actuam como barreiras que podem degradar ou bloquear os tratamentos. Para resolver este problema, os investigadores estão a desenvolver e a testar uma variedade de veículos de entrega, incluindo:
- Nanopartículas lipídicas (LNPs): Pequenos transportadores à base de gordura, semelhantes aos utilizados nas vacinas contra a COVID-19, concebidos para fornecer ARNm por inalação.
- Vectores virais: Vírus modificados que podem inserir com segurança ADN ou ARN em células-alvo.
- Partículas semelhantes a vírus e péptidos: Concebidos para imitar os vírus sem desencadear reacções imunitárias fortes.
Além disso, os cientistas estão a explorar formas de melhorar o acesso da terapêutica às células utilizando tratamentos existentes para a FC, como a solução salina hipertónica, que pode diluir o muco e melhorar a entrega.
3. Iniciar o tratamento antes do nascimento
Um dos debates mais marcantes foi sobre in-utero terapia - tratamento da FC antes mesmo do nascimento do bebé.
Os primeiros estudos em animais sugerem que a administração de tratamento durante a gravidez pode proteger órgãos como os pulmões, o pâncreas e o sistema reprodutor de lesões precoces. Por exemplo, após o tratamento com moduladores CFTR, alguns modelos mostraram uma melhoria da função pancreática à nascença e uma incidência muito menor de complicações como o íleo meconial. Estes resultados também foram registados em estudos de casos em pessoas.
Ao considerarmos a possibilidade futura de administrar terapias genéticas in utero, o ambiente fetal oferece vantagens únicas. Por exemplo, um sistema imunitário mais tolerante, um acesso mais fácil às células estaminais e um tamanho corporal mais pequeno que permite que as terapias cheguem a mais tecidos com menos medicação. Para o feto identificado com FC no útero (geralmente no segundo trimestre), essa terapia pode potencialmente reverter alguns dos danos que ocorreram no início da gravidez e evitar a ocorrência de mais danos.
Vislumbre do mundo real: Tratamento da FC in utero
Tem curiosidade em saber como é que isto pode ser na prática? Um casal partilhou como utilizou moduladores CFTR durante a gravidez - sob supervisão médica - para melhorar os resultados de saúde da sua filha com FC. Leia a sua história no blogue da EE.
4. Os ensaios clínicos já estão a decorrer
Atualmente, há mais ensaios de terapia genética a recrutar ativamente ou em curso do que nunca. Estes estudos abrangem uma série de abordagens, incluindo terapias de mRNA entregues por LNP, entrega de DNA e vários vectores virais concebidos para transportar instruções genéticas corrigidas para as células.
É importante notar que muitas destas terapias são diagnóstico de mutaçõesou seja, têm como objetivo ser eficazes para todas as pessoas com FC, independentemente da mutação. Isto inclui também as pessoas que não beneficiam dos moduladores CFTR existentes, como as que têm mutações raras e nonsense. Embora estes ensaios ainda se encontrem nas fases iniciais e os resultados sejam incertos e demorem algum tempo, o facto de estarem agora a ser testados em ensaios representa um verdadeiro progresso e esperança, especialmente para as pessoas no último 10% que há muito se encontram sem opções.
5. Há muito a considerar - e não faz mal
Optar por participar num ensaio de terapia genética é uma decisão pessoal e implica muitas considerações. Além de pensar na segurança, nos benefícios potenciais e na dosagem, os participantes também têm de considerar factores práticos: tempo de ausência do trabalho ou da escola, deslocação para os locais de ensaio, cuidados infantis, elegibilidade com base no estado de saúde ou no tipo de mutação e impactos potenciais nas terapias actuais, como os moduladores. Os membros do painel sublinharam que é normal - e expetável - ter perguntas e preocupações.
Ferramentas como Ligação de Ensaios Clínicos CF (CTC)-uma base de dados global de doentes criada pela Emily's Entourage-foram concebidos para ajudar a fazer corresponder os indivíduos a oportunidades de ensaios que possam ser adequadas, com base no seu perfil único. Juntamente com o apoio de equipas de cuidados, coordenadores de ensaios e defensores da comunidade, os indivíduos podem fazer escolhas informadas que se alinham com as suas necessidades de saúde e estilo de vida.
Resumo das perguntas e respostas: Respostas às suas perguntas mais prementes
Segue-se uma coleção de perguntas-chave do evento e algumas que não tivemos tempo de abordar - todas respondidas pelos nossos especialistas do painel.
P: Porque é que ainda não foi desenvolvida uma terapia genética para a FC e quais os órgãos visados pelas terapias actuais?
A: A terapia genética para a FC é particularmente difícil porque o muco espesso, a inflamação e as defesas imunitárias dificultam a administração de tratamentos aos pulmões. A maioria dos ensaios actuais centra-se nos pulmões, onde a FC causa os sintomas mais graves, embora as terapias futuras possam visar outros órgãos como o pâncreas ou o fígado.
P: As terapias genéticas são específicas para cada mutação e que progressos estão a ser feitos no sentido de tratamentos para as restantes 10%?
A: Muitas, mas nem todas as terapias genéticas em ensaios clínicos são agnósticas em relação à mutação, o que significa que devem funcionar para todas as mutações da FC, incluindo mutações raras e sem sentido no 10% final. A partir de julho de 2025, vários tratamentos baseados em genética - como terapia genética, mRNA, (ambos agnósticos de mutação) e oligonucleotídeos antisense (específicos de mutação) - estão em ensaios clínicos agora, com dados preliminares esperados dentro de 12 a 18 meses.
P: O que é que os participantes devem esperar em termos de compromissos de tempo, elegibilidade para futuros ensaios e apoio para viagens?
A: Os requisitos dos ensaios variam: as terapias de ARNm atualmente em teste requerem visitas frequentes ao longo de semanas, enquanto as terapias genéticas em teste são de dose única com acompanhamentos mais longos. A participação em determinados ensaios pode afetar a elegibilidade para outros, especialmente os ensaios de terapia genética que utilizam vectores virais. Muitos ensaios oferecem assistência em viagem, e os participantes recebem frequentemente uma compensação pela viagem, alojamento e dispensa do trabalho.
P: Quais são os riscos e efeitos secundários conhecidos das terapias genéticas e estes tratamentos podem ser administrados mais do que uma vez, se necessário?
A: Os riscos e a capacidade de voltar a administrar as terapias genéticas variam consoante a tecnologia. Por exemplo, os ensaios que utilizam lentivírus visam obter benefícios a longo prazo a partir de uma única dose, mas requerem 15 anos de monitorização de segurança devido aos potenciais riscos raros da integração genética. Para as terapias de edição de genes (ainda não em ensaios clínicos de FC), não é claro se será necessário repetir a dosagem - especialmente se as células progenitoras de longa duração forem selecionadas com sucesso. Estas respostas tornar-se-ão mais claras à medida que os ensaios forem avançando.
P: Com o aparecimento de muitos métodos de administração não virais, porque é que os vectores virais continuam a ser procurados?
A: Tanto os métodos de entrega virais como os não virais têm prós e contras. Os vectores virais constituem a base de várias terapias genéticas atualmente aprovadas para doenças não relacionadas com a FC. Os vectores não virais para inalação são promissores em estudos de laboratório, mas a sua segurança e eficácia em seres humanos ainda não estão comprovadas. Os vectores virais podem ser mais adequados para determinadas terapias, incluindo algumas abordagens de edição de genes. Os ensaios clínicos irão clarificar os melhores métodos.
P: Quais são as expectativas realistas para os resultados da terapia genética em comparação com os moduladores CFTR, e o que acontece se uma terapia não funcionar?
A: A aprovação regulamentar pode exigir uma melhoria modesta da função pulmonar - cerca de 2-4% de aumento no FEV1, semelhante aos primeiros moduladores CFTR. Se surgirem problemas de segurança, comités independentes supervisionam os ajustes do ensaio. Se uma terapia não mostrar benefícios, os investigadores analisam os dados para identificar as causas, como problemas de administração ou dosagem. É importante procurar múltiplas abordagens terapêuticas para diversificar a nossa carteira e maximizar as nossas hipóteses de sucesso.
P: Como é que o acesso global às terapias genéticas varia consoante a localização?
A: É provavelmente demasiado cedo para saber exatamente como o acesso às terapias genéticas da FC irá variar a nível mundial. No entanto, olhando para as terapias genéticas para outras doenças, alguns promotores começaram a explorar mecanismos para apoiar um acesso internacional mais alargado.
P: Existem alguns bloqueadores ENaC inalados atualmente utilizados para a doença pulmonar da FC?
A: Atualmente, não estão aprovados bloqueadores ENaC inalados para o tratamento da doença pulmonar da FC.
Esperança real, trabalho real pela frente
Durante anos, os 10% finais esperaram - com esperança, anseio e resistência, enquanto viam as vidas dos seus amigos com FC transformarem-se radicalmente com a introdução dos moduladores CFTR. A terapia genética parecia estar próxima, mas ainda não tinha chegado. Mas agora, isso está a mudar.
Ainda há muito trabalho a fazer - perguntas a responder, ensaios a concluir, desafios a resolver. Mas estão a surgir opções reais e o ímpeto está a crescer - impulsionado por cientistas brilhantes, clínicos dedicados e pessoas corajosas e resilientes com FC que se recusam a aceitar o atual panorama terapêutico da FC como status quo.
Na Emily's Entourage, estamos a correr para a frente - para as descobertas que se avizinham, para as vidas que vão mudar e para a convicção de que ninguém deve ser deixado para trás. Não podemos chegar lá suficientemente depressa.
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