Thérapies génétiques pour les 10% finales : ce qui se dessine
Pendant des années, le potentiel de développement d'une thérapie génétique a été une source d'espoir prudent pour la communauté de la fibrose kystique (FK), en particulier pour les personnes du groupe final 10% qui ne bénéficient pas des modulateurs actuels de la CFTR. Au fil des ans, la recherche a considérablement progressé et, récemment, plusieurs thérapies génétiques ont fait l'objet d'essais cliniques.
Avec tous les nouveaux progrès et les mises à jour, il y a - et c'est compréhensible - beaucoup de questions sur ces thérapies - les promesses, les défis, les calendriers, et bien plus encore ! Pour répondre à ces questions et pour informer la communauté des recherches présentées lors de notre dernier symposium scientifique, l'Entourage d'Emily (EE) a organisé un webinaire spécial.Le point sur la thérapie génique dans la fibrose kystique : récapitulation du symposium scientifique et questions-réponses-partager les derniers développements et ce qu'ils signifient pour ceux qui sont dans la phase finale du 10%.
Trois chercheurs et cliniciens de premier plan dans le domaine de la fibrose kystique ont participé à cet événement :
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSFNational Jewish Health
- Patrick Harrison, PhDCentre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati
- Paul McCray Jr, MDUniversité de l'Iowa
Animée par Chandra Ghose, PhD, Chief Scientific Officer chez EE, la conversation a permis de jeter un regard lucide sur les thérapies génétiques de la FK - des avancées passionnantes et des stratégies innovantes aux défis qui restent à relever.
Principaux enseignements : Ce qui se profile à l'horizon
Bien que la science qui sous-tend les thérapies génétiques soit complexe, le message principal de notre groupe d'experts était clair : nous sommes plus proches que jamais. Ces avancées ne sont plus seulement théoriques : elles prennent forme dans les laboratoires et les centres de recherche clinique, offrant un véritable espoir à ceux qui se trouvent dans la dernière 10%.
1. Les outils d'édition génétique réécrivent ce qui est possible
En laboratoire, des outils d'édition de gènes tels que CRISPR, l'édition de bases et l'édition primaire permettent désormais de corriger avec précision les mutations du gène CFTR au niveau de l'ADN. Il s'agit là d'une avancée majeure par rapport aux traitements existants qui ne font que gérer les symptômes : ils ont le potentiel de corriger la cause profonde de la fibrose kystique.
Certaines approches ont déjà donné des résultats prometteurs sur des cellules cultivées en laboratoire et des modèles animaux. Bien qu'il reste des défis à relever, tels que l'acheminement vers les cellules pulmonaires et la garantie de la durabilité des modifications, ces avancées laissent entrevoir la possibilité d'un traitement unique et permanent à l'avenir.
2. La livraison reste la prochaine grande frontière
La capacité à réparer ou à remplacer les gènes défectueux n'est qu'une partie de l'équation. L'autre défi, sans doute le plus important, consiste à administrer ces thérapies de manière efficace aux cellules pulmonaires, qui sont le principal siège des lésions dues à la FK.
Les poumons constituent un environnement particulièrement difficile : le mucus épais, l'inflammation et les défenses immunitaires de l'organisme sont autant de barrières qui peuvent dégrader ou bloquer les traitements. Pour y remédier, les chercheurs mettent au point et testent divers véhicules d'administration, notamment :
- Nanoparticules lipidiques (LNP) : De minuscules transporteurs à base de graisse, semblables à ceux utilisés dans les vaccins COVID-19, sont conçus pour délivrer l'ARNm par inhalation.
- Vecteurs viraux : Virus modifiés capables d'insérer en toute sécurité de l'ADN ou de l'ARN dans des cellules cibles.
- Particules et peptides de type viral : Conçus pour imiter les virus sans déclencher de fortes réactions immunitaires.
En outre, les scientifiques explorent les moyens d'améliorer l'accès des thérapies aux cellules en utilisant les traitements existants de la fibrose kystique, comme la solution saline hypertonique, qui peut fluidifier le mucus et améliorer l'acheminement.
3. Commencer le traitement avant la naissance
L'une des discussions les plus marquantes a porté sur in-utero le traitement de la FK avant même la naissance de l'enfant.
Les premières études sur les animaux suggèrent que l'administration d'un traitement pendant la grossesse pourrait protéger des organes tels que les poumons, le pancréas et le système reproducteur contre des lésions précoces. Par exemple, à la suite d'un traitement avec des modulateurs du CFTR, certains modèles ont montré une amélioration de la fonction pancréatique à la naissance et une incidence beaucoup plus faible de complications telles que l'iléus méconial. Ces résultats ont également été rapportés dans des études de cas chez l'homme.
Alors que nous envisageons la possibilité future d'administrer des thérapies génétiques in utero, l'environnement fœtal offre des avantages uniques. Par exemple, un système immunitaire plus tolérant, un accès plus facile aux cellules souches et un corps plus petit qui permet aux thérapies d'atteindre plus de tissus avec moins de médicaments. Pour le fœtus identifié comme étant atteint de FK in utero (généralement au deuxième trimestre), une telle thérapie pourrait potentiellement inverser certaines des lésions survenues au début de la grossesse et empêcher d'autres lésions de se produire.
Aperçu du monde réel : Traitement in utero de la FK
Curieux de savoir à quoi cela pourrait ressembler dans la pratique ? Un couple a expliqué comment il a utilisé des modulateurs de la CFTR pendant la grossesse, sous surveillance médicale, pour améliorer l'état de santé de sa fille atteinte de FK. Lisez leur histoire sur le blog de l'EE.
4. Des essais cliniques sont déjà en cours
Il n'y a jamais eu autant d'essais de thérapie génétique en cours ou en cours de recrutement. Ces études couvrent un large éventail d'approches, y compris les thérapies par ARNm délivré par LNP, la délivrance d'ADN et divers vecteurs viraux conçus pour transporter des instructions génétiques corrigées dans les cellules.
Il est important de noter que bon nombre de ces thérapies sont diagnostic de mutationIls visent à être efficaces pour toutes les personnes atteintes de FK, quelle que soit la mutation. Ils s'adressent également aux personnes qui ne bénéficient pas des modulateurs CFTR existants, comme celles qui présentent des mutations rares et non sens. Bien que ces essais en soient encore à leurs débuts et que les résultats soient incertains et prennent du temps, le fait qu'ils soient maintenant testés dans le cadre d'essais représente un réel progrès et un espoir, en particulier pour ceux qui se trouvent dans la dernière 10% et qui ont longtemps été laissés sans options.
5. Il y a tant de choses à prendre en compte - et c'est bien ainsi
Le choix de participer à un essai de thérapie génique est une décision personnelle qui s'accompagne de nombreuses considérations. Outre la sécurité, les avantages potentiels et le dosage, les participants doivent également tenir compte de facteurs pratiques : absence du travail ou de l'école, déplacements vers les sites d'essai, garde d'enfants, éligibilité en fonction de l'état de santé ou du type de mutation, et impacts potentiels sur les thérapies actuelles telles que les modulateurs. Les panélistes ont insisté sur le fait qu'il est normal - et attendu - d'avoir des questions et des préoccupations.
Des outils comme CF Clinical Trial Connect (CTC)-La base de données mondiale de patients créée par Emily's Entourage est conçue pour aider les personnes à trouver des essais qui pourraient leur convenir, en fonction de leur profil unique. Avec le soutien des équipes de soins, des coordinateurs d'essais et des défenseurs de la communauté, les individus peuvent faire des choix éclairés qui correspondent à leurs besoins en matière de santé et de mode de vie.
Résumé des questions-réponses : les réponses à vos questions les plus pressantes
Vous trouverez ci-dessous les principales questions posées lors de l'événement, ainsi que celles que nous n'avons pas eu le temps de traiter, auxquelles nos experts ont répondu.
Q : Pourquoi la thérapie génique n'a-t-elle pas encore été développée pour la FK et quels sont les organes ciblés par les thérapies actuelles ?
A : La thérapie génique pour la FK est particulièrement difficile à mettre en œuvre car l'épaisseur du mucus, l'inflammation et les défenses immunitaires rendent difficile l'administration des traitements dans les poumons. La plupart des essais actuels se concentrent sur les poumons, où la FK provoque les symptômes les plus graves, bien que les thérapies futures puissent cibler d'autres organes comme le pancréas ou le foie.
Q : Les thérapies génétiques sont-elles spécifiques à une mutation, et quels sont les progrès réalisés dans la mise au point de traitements pour les 10% restantes ?
A : De nombreuses thérapies génétiques en cours d'essais cliniques, mais pas toutes, sont agnostiques vis-à-vis des mutations, ce qui signifie qu'elles devraient fonctionner pour toutes les mutations de la FK, y compris les mutations rares et les mutations non-sens dans la 10% finale. En juillet 2025, de nombreux traitements génétiques, tels que la thérapie génique, l'ARNm (tous deux agnostiques vis-à-vis des mutations) et les oligonucléotides antisens (spécifiques aux mutations), faisaient actuellement l'objet d'essais cliniques, et des données préliminaires étaient attendues dans les 12 à 18 mois.
Q : À quoi les participants doivent-ils s'attendre en termes d'engagement dans le temps, d'éligibilité à de futurs essais et de prise en charge des frais de déplacement ?
A : Les exigences des essais varient : les thérapies par ARNm actuellement à l'essai nécessitent des visites fréquentes sur plusieurs semaines, tandis que les thérapies géniques à l'essai sont à dose unique et font l'objet d'un suivi plus long. La participation à certains essais peut affecter l'éligibilité à d'autres, en particulier les essais de thérapie génique utilisant des vecteurs viraux. De nombreux essais offrent une aide au déplacement et les participants reçoivent souvent une compensation pour le déplacement, l'hébergement et les congés.
Q : Quels sont les risques et les effets secondaires connus des thérapies génétiques, et ces traitements peuvent-ils être administrés plus d'une fois si nécessaire ?
A : Les risques et la possibilité de réadministrer les thérapies génétiques varient selon la technologie. Par exemple, les essais utilisant des lentivirus visent à obtenir un bénéfice à long terme à partir d'une dose unique, mais nécessitent une surveillance de la sécurité pendant 15 ans en raison des rares risques potentiels liés à l'intégration des gènes. Pour les thérapies d'édition de gènes (qui n'ont pas encore fait l'objet d'essais cliniques), on ne sait pas encore si des doses répétées seront nécessaires, en particulier si les cellules progénitrices à longue durée de vie sont ciblées avec succès. Ces réponses deviendront plus claires au fur et à mesure que les essais progresseront.
Q : Avec l'émergence de nombreuses méthodes d'administration non virales, pourquoi les vecteurs viraux sont-ils toujours recherchés ?
A : Les méthodes d'administration virales et non virales présentent toutes deux des avantages et des inconvénients. Les vecteurs viraux constituent la base de plusieurs thérapies génétiques actuellement approuvées pour des maladies autres que la FK. Les vecteurs non viraux pour inhalation sont prometteurs dans les études de laboratoire, mais leur sécurité et leur efficacité chez l'homme n'ont pas encore été prouvées. Les vecteurs viraux peuvent être mieux adaptés à certaines thérapies, y compris certaines approches d'édition de gènes. Les essais cliniques permettront de déterminer les meilleures méthodes.
Q : Quelles sont les attentes réalistes concernant les résultats des thérapies génétiques par rapport aux modulateurs de la CFTR, et que se passe-t-il si une thérapie ne fonctionne pas ?
A : L'approbation réglementaire peut exiger une amélioration modeste de la fonction pulmonaire - environ 2-4% d'augmentation du VEMS, similaire aux premiers modulateurs du CFTR. Si des problèmes de sécurité se posent, des comités indépendants supervisent les ajustements de l'essai. Si une thérapie n'apporte aucun bénéfice, les chercheurs analysent les données afin d'identifier les causes, telles que les problèmes de livraison ou de dosage. Il est important de poursuivre des approches thérapeutiques multiples pour diversifier notre portefeuille et maximiser nos chances de succès.
Q : Comment l'accès global aux thérapies géniques varie-t-il en fonction du lieu ?
A: Il est probablement trop tôt pour savoir exactement comment l'accès aux thérapies géniques de la fibrose kystique variera au niveau mondial. Toutefois, si l'on considère les thérapies géniques pour d'autres maladies, certains promoteurs ont commencé à explorer des mécanismes visant à favoriser un accès international plus large.
Q : Existe-t-il des bloqueurs ENaC inhalés actuellement utilisés dans le traitement de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique ?
A : Actuellement, aucun bloqueur ENaC inhalé n'est approuvé pour le traitement de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique.
Un véritable espoir, un véritable travail en perspective
Pendant des années, les 10% ont attendu, espéré, désiré et enduré, tout en voyant la vie de leurs amis atteints de FK se transformer radicalement avec l'introduction des modulateurs CFTR. La thérapie génique semblait proche, mais pas tout à fait là. Mais aujourd'hui, les choses changent.
Il reste encore beaucoup à faire - des questions à résoudre, des essais à mener à bien, des défis à relever. Mais de véritables options se dessinent et une dynamique se met en place, sous l'impulsion de scientifiques brillants, de cliniciens dévoués et de personnes fibro-kystiques courageuses et résilientes qui refusent d'accepter le statu quo dans le paysage thérapeutique actuel de la fibrose kystique.
À l'Entourage d'Emily, nous courons vers l'avant - pour les percées à venir, les vies qu'elles changeront et la conviction que personne ne devrait être laissé pour compte. Nous n'y arriverons jamais assez vite.
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Si vous avez manqué l'événement ou si vous souhaitez revoir les moments clés, le site web de la Commission européenne est à votre disposition. L'enregistrement complet est maintenant disponible:
