Terapias genéticas para os 10% finais: o que está entrando em foco
Durante anos, o potencial de desenvolvimento de uma terapia genética tem sido uma fonte de esperança cautelosa para a comunidade de fibrose cística (FC), especialmente para aqueles no 10% final que não se beneficiam dos moduladores CFTR atuais. Ao longo dos anos, a pesquisa avançou significativamente e, recentemente, várias terapias genéticas avançaram para os testes clínicos.
Com todos os novos progressos e atualizações, é compreensível que haja muitas perguntas sobre essas terapias - a promessa, os desafios, os prazos e muito mais! Para responder a essas perguntas, bem como para atualizar a comunidade sobre as pesquisas apresentadas durante nosso mais recente simpósio científico, a Emily's Entourage (EE) organizou um webinar especialAtualizações da terapia gênica na FC: Recapitulação do simpósio científico e perguntas e respostas-compartilhando os últimos desenvolvimentos e o que eles significam para aqueles que estão no 10% final.
O evento contou com a participação de três pesquisadores e clínicos líderes em FC:
- Jennifer Taylor-Cousar, MD, MSCS, ATSF, National Jewish Health
- Patrick Harrison, PhDCentro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati
- Paul McCray, Jr., MD, Universidade de Iowa
Moderada por Chandra Ghose, PhD, diretor científico da EE, a conversa ofereceu uma visão clara das terapias genéticas da FC - desde avanços empolgantes e estratégias inovadoras até os desafios que ainda estão por vir.
Principais conclusões: O que está entrando em foco
Embora a ciência por trás das terapias genéticas seja complexa, a mensagem central de nosso painel de especialistas foi clara: estamos mais próximos do que nunca. Esses avanços não são mais apenas teóricos - eles estão tomando forma em laboratórios e centros de pesquisa clínica, oferecendo esperança genuína para aqueles que estão no 10% final.
1. As ferramentas de edição de genes estão reescrevendo o que é possível
No laboratório, as ferramentas de edição de genes, como CRISPR, edição de bases e edição primária, agora estão possibilitando a correção precisa de mutações no gene CFTR no nível do DNA. Isso representa um grande salto além dos tratamentos existentes que apenas controlam os sintomas - eles têm o potencial de corrigir a causa raiz da própria FC.
Algumas abordagens já demonstraram resultados promissores em células cultivadas em laboratório e em modelos animais. Embora ainda existam desafios, como a entrega às células pulmonares e a garantia de que as edições durem, esses avanços aumentam a possibilidade de um tratamento único e permanente no futuro.
2. A entrega continua sendo a próxima grande fronteira
A capacidade de corrigir ou substituir genes defeituosos é apenas uma parte da equação. O outro desafio - e, sem dúvida, o maior - é aplicar essas terapias de forma eficaz nas células pulmonares, o principal local de lesão da FC.
Os pulmões apresentam um ambiente excepcionalmente difícil: o muco espesso, a inflamação e as defesas imunológicas do corpo atuam como barreiras que podem degradar ou bloquear os tratamentos. Para lidar com isso, os pesquisadores estão desenvolvendo e testando uma variedade de veículos de entrega, incluindo:
- Nanopartículas de lipídios (LNPs): Pequenos transportadores à base de gordura semelhantes aos usados nas vacinas contra a COVID-19, projetados para fornecer mRNA por inalação.
- Vetores virais: Vírus modificados que podem inserir com segurança DNA ou RNA em células-alvo.
- Partículas e peptídeos semelhantes a vírus: Projetado para imitar vírus sem desencadear reações imunológicas fortes.
Além disso, os cientistas estão explorando maneiras de melhorar o acesso da terapia às células usando os tratamentos existentes para FC, como a solução salina hipertônica, que pode diluir o muco e melhorar a entrega.
3. Início do tratamento antes do nascimento
Uma das discussões mais marcantes foi sobre in-utero terapia - tratamento da FC antes mesmo do nascimento do bebê.
Os primeiros estudos em animais sugerem que a administração do tratamento durante a gravidez poderia proteger órgãos como pulmões, pâncreas e sistema reprodutivo contra danos precoces. Por exemplo, após o tratamento com moduladores de CFTR, alguns modelos apresentaram melhora da função pancreática no nascimento e uma incidência muito menor de complicações como íleo meconial. Esses resultados também foram relatados em estudos de caso em pessoas.
Ao considerarmos a possibilidade futura de administrar terapias genéticas in utero, o ambiente fetal oferece vantagens exclusivas. Por exemplo, um sistema imunológico mais tolerante, acesso mais fácil às células-tronco e um tamanho corporal menor que permite que as terapias atinjam mais tecidos com menos medicação. Para o feto identificado com FC no útero (geralmente no segundo trimestre), essa terapia poderia reverter alguns dos danos que ocorreram no início da gravidez e evitar a ocorrência de outros danos.
Vislumbre do mundo real: Tratamento de FC in utero
Curioso para saber como isso poderia ser na prática? Um casal compartilhou como usou moduladores CFTR durante a gravidez - sob supervisão médica - para melhorar os resultados de saúde de sua filha com FC. Leia a história deles no blog da EE.
4. Os ensaios clínicos já estão em andamento
Atualmente, há mais estudos de terapia genética em andamento ou em recrutamento ativo do que nunca. Esses estudos abrangem uma série de abordagens, incluindo terapias de mRNA entregues por LNP, entrega de DNA e vários vetores virais projetados para transportar instruções genéticas corrigidas para as células.
É importante ressaltar que muitas dessas terapias são diagnóstico de mutaçãoou seja, eles pretendem ser eficazes para todas as pessoas com FC, independentemente da mutação. Isso também inclui aqueles que não se beneficiam dos moduladores de CFTR existentes, como aqueles com mutações raras e sem sentido. Embora esses estudos ainda estejam nas fases iniciais e os resultados sejam incertos e levem tempo, o fato de estarem sendo testados em estudos representa um progresso e uma esperança reais, especialmente para as pessoas no 10% final que há muito tempo não têm opções.
5. Há muito a considerar - e não há problema
Optar por participar de um estudo de terapia gênica é uma decisão pessoal e traz muitas considerações. Além de pensar na segurança, nos possíveis benefícios e na dosagem, os participantes também precisam considerar fatores práticos: tempo fora do trabalho ou da escola, viagem para os locais de estudo, cuidados com as crianças, elegibilidade com base no estado de saúde ou no tipo de mutação e possíveis impactos nas terapias atuais, como os moduladores. Os participantes do painel enfatizaram que é normal - e esperado - ter perguntas e preocupações.
Ferramentas como Conexão de ensaios clínicos CF (CTC)-(um banco de dados global de pacientes criado pela Emily's Entourage) são projetados para ajudar a combinar indivíduos com oportunidades de estudos que possam ser adequados, com base em seu perfil exclusivo. Juntamente com o apoio de equipes de atendimento, coordenadores de ensaios e defensores da comunidade, os indivíduos podem fazer escolhas informadas que se alinham às suas necessidades de saúde e estilo de vida.
Resumo das perguntas e respostas: respostas para suas perguntas mais urgentes
Abaixo está uma coleção das principais perguntas do evento e algumas que não tivemos tempo de abordar - todas respondidas por nossos especialistas do painel.
P: Por que a terapia gênica ainda não foi desenvolvida para a FC e quais órgãos são alvos das terapias atuais?
A: A terapia gênica para FC é particularmente desafiadora porque o muco espesso, a inflamação e as defesas imunológicas dificultam a aplicação de tratamentos nos pulmões. A maioria dos testes atuais se concentra nos pulmões, onde a FC causa os sintomas mais graves, embora as terapias futuras possam ter como alvo outros órgãos, como o pâncreas ou o fígado.
P: As terapias genéticas são específicas para cada mutação e que progresso está sendo feito em relação aos tratamentos para as 10% restantes?
A: Muitas, mas não todas as terapias genéticas em testes clínicos, são agnósticas quanto à mutação, o que significa que devem funcionar para todas as mutações da FC, incluindo mutações raras e sem sentido no 10% final. Em julho de 2025, vários tratamentos baseados em genética - como terapia gênica, mRNA (ambos agnósticos em relação à mutação) e oligonucleotídeos antisense (específicos para a mutação) - estavam em testes clínicos, com dados preliminares previstos para 12 a 18 meses.
P: O que os participantes devem esperar em termos de compromissos de tempo, elegibilidade para futuros testes e apoio para viagens?
A: Os requisitos do estudo variam: as terapias de mRNA atualmente em teste exigem visitas frequentes durante semanas, enquanto as terapias gênicas em teste são de dose única com acompanhamento mais longo. A participação em determinados estudos pode afetar a elegibilidade para outros, especialmente os estudos de terapia gênica que usam vetores virais. Muitos estudos oferecem assistência para viagens, e os participantes geralmente recebem uma compensação para viagens, acomodações e folga do trabalho.
P: Quais são os riscos e efeitos colaterais conhecidos das terapias genéticas, e esses tratamentos podem ser administrados mais de uma vez, se necessário?
A: Os riscos e a capacidade de readministrar as terapias genéticas variam de acordo com a tecnologia. Por exemplo, os testes que usam lentivírus visam ao benefício de longo prazo com uma única dose, mas exigem 15 anos de monitoramento de segurança devido aos possíveis riscos raros da integração gênica. Para as terapias de edição de genes (ainda não em testes clínicos de FC), não está claro se será necessário repetir a dosagem - especialmente se as células progenitoras de longa duração forem direcionadas com sucesso. Essas respostas ficarão mais claras à medida que os testes avançarem.
P: Com o surgimento de muitos métodos de entrega não viral, por que os vetores virais ainda estão sendo procurados?
A: Os métodos de entrega viral e não viral têm prós e contras. Os vetores virais formam a base de várias terapias genéticas atualmente aprovadas para doenças fora da FC. Os vetores não virais para inalação são promissores em estudos de laboratório, mas sua segurança e eficácia em humanos ainda não foram comprovadas. Os vetores virais podem ser mais adequados para determinadas terapias, incluindo algumas abordagens de edição de genes. Os estudos clínicos esclarecerão os melhores métodos.
P: Quais são as expectativas realistas para os resultados da terapia genética em comparação com os moduladores de CFTR, e o que acontece se uma terapia não funcionar?
A: A aprovação regulatória pode exigir uma melhora modesta da função pulmonar - cerca de 2-4% de aumento no VEF1, semelhante aos primeiros moduladores de CFTR. Se surgirem problemas de segurança, comitês independentes supervisionam os ajustes do estudo. Se uma terapia não apresentar benefícios, os pesquisadores analisam os dados para identificar as causas, como problemas de administração ou dosagem. É importante buscar várias abordagens terapêuticas para diversificar nosso portfólio e maximizar nossas chances de sucesso.
P: Como o acesso global às terapias genéticas varia de acordo com o local?
A: É provável que seja muito cedo para saber exatamente como o acesso às terapias gênicas para FC variará globalmente. Entretanto, observando as terapias gênicas para outras doenças, alguns patrocinadores começaram a explorar mecanismos para apoiar um acesso internacional mais amplo.
P: Há algum bloqueador ENaC inalatório usado atualmente para a doença pulmonar da FC?
A: Atualmente, nenhum bloqueador de ENaC inalado foi aprovado para o tratamento da doença pulmonar da FC.
Esperança real, trabalho real pela frente
Durante anos, a 10% final esperou - esperando, ansiando e resistindo, enquanto observava a vida de seus amigos com FC se transformar radicalmente com a introdução dos moduladores CFTR. A terapia gênica parecia estar próxima, mas ainda não havia chegado. Mas agora, isso está mudando.
Ainda há muito trabalho a ser feito - perguntas a serem respondidas, testes a serem concluídos, desafios a serem resolvidos. Mas opções reais estão surgindo, e o ímpeto está aumentando - impulsionado por cientistas brilhantes, clínicos dedicados e pessoas corajosas e resilientes com FC que se recusam a aceitar o cenário terapêutico atual da FC como status quo.
Na Emily's Entourage, estamos correndo para a frente - para os avanços que estão por vir, as vidas que eles mudarão e a crença de que ninguém deve ser deixado para trás. Não podemos chegar lá rápido o suficiente.
Assista ao webinar completo
Se você perdeu o evento ou deseja assistir novamente aos principais momentos, a a gravação completa já está disponível:
